XIMLUCI 10 mg/ml

ar secundar OVR au fost evaluate în studiile BRIGHTER (BRVO) și

CRYSTAL (CRVO). În ambele studii, subiecților li s-a administrat o schemă de dozare de 0,5 mg

ranibizumab PRN, pe baza unor criterii individualizate de stabilire a dozei. BRIGHTER a fost un

studiu randomizat, activ controlat, cu 3 brațe de tratament, care a comparat ranibizumab 0,5 mg

administrat în monoterapie sau în asociere cu fotocoagulare suplimentară cu laser, cu fotocoagularea

cu laser administrată în monoterapie. După 6 luni, subiecților din brațul de tratament în care s-a

administrat tratament cu laser li s-a putut administra ranibizumab 0,5 mg. CRYSTAL a fost un studiu

cu un singur braț de tratament, în care s-a administrat ranibizumab 0,5 mg în monoterapie.

Măsurile-cheie din studiile BRIGHTER și CRYSTAL sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultatele în lunile 6 și 24 (BRIGHTER și CRYSTAL)

Ranibizumab Ranibizumab Laser* Ranibizumab

a p<0,0001 pentru ambele comparații în studiul BRIGHTER în luna 6: Ximluci 0,5 mg

comparativ cu Laser și Ximluci 0,5 mg + tratament cu laser comparativ cu tratament cu laser.

b p<0,0001 pentru ipoteză nulă în studiul CRYSTAL conform căreia modificarea medie în

luna 24 față de valoarea inițială este zero.

* Începând cu luna 6, a fost permis tratamentul cu ranibizumab 0,5 mg (24 pacienți au fost

În studiul BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg în asociere cu tratament suplimentar cu laser s-a dovedit

non-inferior comparativ cu ranibizumab administrat în monoterapie față de valoarea inițială în luna 24

În ambele studii, în luna 1, a fost observată o scădere rapidă și semnificativă din punct de vedere

statistic a grosimii retinei în regiunea centrală față de valoarea inițială. Acest efect a fost menținut

Efectul tratamentului cu ranibizumab a fost similar indiferent de prezența ischemiei retiniene. În

studiul BRIGHTER, pacienții cu ischemie (N=46) sau fără (N=133) și tratați cu ranibizumab în

monoterapie au prezentat o modificare medie față de valoarea inițială, de +15,3, respectiv +15,6 litere,

în luna 24. În studiul CRYSTAL, pacienții cu ischemie (N=53) sau fără (N=300) și tratați cu

ranibizumab în monoterapie au prezentat o modificare medie față de valoarea inițială, de +15,0,

Efectul obținut, în ceea ce privește îmbunătățirea acuității vizuale, a fost observat la toți pacienții

tratați cu ranibizumab 0,5 mg în monoterapie, indiferent de durata bolii acestora, atât în BRIGHTER,

cât și în CRYSTAL. La pacienții cu o durată a bolii de <3 luni, în luna 1, a fost observată o creștere a

acuității vizuale cu 13,3 și 10,0 litere; și 17,7 și 13,2 litere în luna 24 în BRIGHTER, respectiv

CRYSTAL. Îmbunătăţirea acuităţii vizuale la pacienții cu o durată a bolii ≥12 luni a fost de 8,6,

respectiv 8,4 litere în cele două studii. Trebuie avută în vedere începerea tratamentului la momentul

Profilul de siguranță pe termen lung al ranibizumab observat în studiile cu durata de 24 luni

corespunde profilului de siguranță cunoscut al ranibizumab.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ranibizumab la toate subgrupele de copii

şi adolescenţi în DMS neovasculară, afectarea acuităţii vizuale determinate de EMD, afectarea

acuităţii vizuale determinate de edemul macular secundar OVR, afectarea acuităţii vizuale determinate

de NVC și retinopatie diabetică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi

După administrarea intravitroasă lunară de ranibizumab la pacienţii cu DMS neovasculară,

concentraţiile plasmatice de ranibizumab au fost, în general, scăzute, cu valori maxime situate (C ),

în general, sub concentraţia de ranibizumab necesară pentru inhibarea activităţii biologice a FECV cu

50% (11-27 ng/ml, după cum s-a estimat cu ajutorul unui test in vitro de proliferare celulară). C a

fost proporţională cu doza în intervalul de dozare între 0,05 şi 1,0 mg/ochi. Concentraţiile plasmatice

la un număr limitat de pacienţi cu EMD indică faptul că nu poate fi exclusă o expunere sistemică uşor

mai ridicată în comparaţie cu cele observate la pacienţii cu DMS neovasculară. Concentraţiile

plasmatice ale ranibizumab la pacienţii cu OVR au fost similare sau uşor mai mari în comparaţie cu

cele observate la pacienţii cu DMS neovasculară.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională şi de dispariţie a ranibizumabului din plasmă la

pacienţii cu DMS neovasculară trataţi cu doza de 0,5 mg, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare

al ranibizumabului de la nivelul corpului vitros este de aproximativ 9 zile. După administrarea lunară

de ranibizumab 0,5 mg/ochi, C de ranibizumab din plasmă, atinsă după aproximativ o zi de la

administrarea dozei se anticipează că variază, în general, între 0,79 şi 2,90 ng/ml iar C se

anticipează că variază, în general, între 0,07 şi 0,49 ng/ml. Concentraţiile plasmatice ale ranibizumab

se anticipează a fi de aproximativ 90000 ori mai mici decât concentraţiile intravitroase de

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici ai ranibizumab la

pacienţii cu insuficienţă renală. În cadrul unei analize de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu

DMS neovasculară, 68% (136 din 200) dintre pacienţi prezentau insuficienţă renală (46,5% uşoară

[50-80 ml/min], 20% moderată [30-50 ml/min] şi 1,5% severă [< 30 ml/min]). La pacienţii OVR

48,2% (253 din 525) aveau insuficienţă renală (36,4% uşoară, 9,5% moderată şi 2,3% severă).

Clearence-ul sistemic a fost puţin mai scăzut, dar acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale ranibizumab la

Administrarea bilaterală intravitroasă de ranibizumab la maimuţa cynomolgus, în doze cuprinse între

0,25 mg/ochi şi 2,0 mg/ochi o dată la fiecare 2 săptămâni timp de până la 26 săptămâni a produs efecte

La nivel intraocular, s-au observat creşteri dependente de doză ale congestiei camerei anterioare şi a

celulelor atingând nivelul maxim după 2 zile de la injecţie. În general, severitatea răspunsului

inflamator a scăzut după injectările ulterioare sau în perioada de vindecare. În segmentul posterior au

existat infiltrate de celule ale corpului vitros şi de corp străin care, de asemenea, au avut tendinţa de a

depinde de doză şi care s-au menţinut, în general, până la sfârşitul perioadei de tratament. În studiul de

26 săptămâni, severitatea inflamaţiei de la nivelul corpului vitros a crescut odată cu numărul de

injecţii. Cu toate acestea, după vindecare s-au observat semne privind reversibilitatea acestora.

Caracterul şi încadrarea în timp a inflamaţiei segmentului posterior sugerează un răspuns al

anticorpilor mediat pe cale imunologică, care poate fi irelevant din punct de vedere clinic. La unele

animale s-a observat formarea cataractei după o perioadă relativ lungă de inflamaţie intensă, sugerând

faptul că modificările de la nivelul cristalinului au fost secundare unei inflamaţii severe. S-a observat o

creştere temporară a presiunii intraoculare ca urmare a injectărilor intravitroase, indiferent de doză.

Modificările oculare microscopice au fost asociate cu inflamaţia şi nu au indicat procese degenerative.

S-au observat modificări ale inflamaţiei granulomatoase de la nivelul discului optic în cazul unor ochi.

Aceste modificări de la nivelul segmentului posterior s-au redus iar în unele cazuri au dispărut în

Nu s-au observat semne de toxicitate sistemică după administrarea intravitroasă. Într-un subgrup de

animale la care s-a administrat medicamentul, s-au evidenţiat anticorpi plasmatici şi vitroşi la