VYNDAQEL

erapeutice, unice, de 400 mg soluţie de tafamidis meglumină, pe cale

orală, la voluntari sănătoşi nu a determinat alungirea intervalului QTc.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu tafamidis la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în amiloidoza cu transtiretină

(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea orală a capsulei moi o dată pe zi, concentraţia maximă (C ) este atinsă într-un

timp median (t ) de 4 ore pentru tafamidis 61 mg și 2 ore pentru tafamidis meglumină 80 mg

(4 x 20 mg) după administrarea în stare de repaus alimentar. Administrarea concomitentă a unei mese

bogată în grăsimi, bogată în calorii a modificat viteza de absorbţie, dar nu cantitatea absorbită. Aceste

rezultate susţin administrarea tafamidis cu sau fără alimente.

Tafamidis se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (≥ 99%). Volumul aparent de distribuţie

la starea de echilibru este de 18,5 litri.

Proporţia legării tafamidis de proteinele plasmatice a fost evaluată utilizând plasmă de la animale şi de

la om. Afinitatea tafamidis pentru TTR este mai mare decât cea pentru albumină. Prin urmare, în

plasmă, este probabil ca tafamidis să se lege preferenţial de TTR, în ciuda concentraţiei semnificativ

mai mari de albumină (600 μM) faţă de cea de TTR (3,6 μM).

Nu există dovezi directe privind excreţia biliară a tafamidis la om. Pe baza datelor preclinice se

sugerează că tafamidis este metabolizat prin glucuronoconjugare şi este excretat prin bilă. Această cale

de metabolizare este plauzibilă la om, deoarece aproximativ 59% din doza totală administrată este

regăsită în fecale şi aproximativ 22% în urină. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică la populaţie,

clearance-ul oral aparent al tafamidis este de 0,263 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire în populaţie

Expunerea prin administrare zilnică unică de tafamidis meglumină a crescut cu creşterea dozelor până

la o doză unică de 480 mg şi până la doze repetate de până la 80 mg/zi. În general, creşterile au fost

proporţionale sau aproape proporţionale cu doza, iar clearance-ul tafamidis a rămas neschimbat în

Biodisponibilitatea relativă a tafamidis 61 mg este similară cu cea a tafamidis meglumină 80 mg în

starea de echilibru. Tafamidis şi tafamidis meglumină nu sunt interschimbabile mg pe mg.

Parametrii farmacocinetici au fost similari după administrarea unică sau repetată de tafamidis

meglumină 20 mg, indicând lipsa inducţiei sau a inhibării metabolizării tafamidis.

Rezultatele studiului cu administrare zilnice unice de tafamidis meglumină 15 mg până la 60 mg sub

formă de soluţie orală, timp de 14 zile au demonstrat că starea de echilibru a fost atinsă până la ziua

Datele farmacocinetice au evidenţiat scăderea expunerii sistemice (aproximativ 40%) şi creşterea

clearance-ului total (0,52 l/oră faţă de 0,31 l/oră) al tafamidis meglumină la pacienţii cu insuficienţă

hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9 inclusiv) faţă de subiecţii sănătoşi datorită unei fracţii mai

mari de tafamidis nelegată de proteinele plasmatice. Deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică

moderată au nivele mai scăzute ale TTR faţă de subiecţii sănătoşi, nu este necesară ajustarea dozelor

pentru că stoichiometria tafamidis cu proteina TTR ţintă este suficientă pentru a asigura stabilizarea

tetramerului TTR. Expunerea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă la tafamidis este necunoscută.

Tafamidis nu a fost evaluat în mod specific într-un studiu dedicat la pacienţii cu insuficienţă renală.

Influenţa clearance-ului creatininei asupra farmacocineticii tafamidis a fost evaluată într-o analiză

populaţională a farmacocineticii la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mare de 18 ml/min.

Estimările farmacocinetice nu au indicat nicio diferenţă în clearance-ul oral aparent al tafamidis la

pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mic de 80 ml/min, comparativ cu cei cu clearance-ul

creatininei mai mare sau egal cu 80 ml/min. Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală nu

Pe baza datelor de farmacocinetică la nivelul populaţiei, subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani au avut în medie

un clearance oral aparent în starea de echilibru cu 15% mai mic decât al subiecţilor cu vârsta sub

65 ani. Cu toate acestea, diferenţa în clearance duce la creşteri < 20% ale C medii şi ASC,

comparativ cu subiecţii mai tineri şi nu este semnificativă din punct de vedere clinic.

Datele in vitro au arătat că tafamidis nu inhibă semnificativ enzimele citocromului P450 CYP1A2,

CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6. Nu este de aşteptat ca

tafamidis să provoace interacţiuni medicamentoase relevante clinic determinate de inducerea

Studiile in vitro sugerează că este puţin probabil ca tafamidis să producă interacţiuni medicamentoase

la concentraţii relevante clinic cu substraturile UDP glucuronoziltransferazei (UGT) la nivel sistemic.

Tafamidis poate inhiba activitatea intestinală a UGT1A1.

Tafamidis a demonstrat un potențial redus de a inhiba proteina rezistentă la medicamente multiple

(MDR1) (cunoscută de asemenea ca glicoproteina P; P-gp) la nivel sistemic şi în tractul gastro-

intestinal (GI), transportorul de cationi organici 2 (OCT2), transportorul mai multor medicamente şi

proteine de extruzie a toxinelor 1 (MATE1) şi MATE2K, polipeptidul de transport al anionilor

organici 1B1 (OATP1B1) şi OATP1B3 la concentraţii relevante clinic.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologicee de siguranţă, fertilitate şi dezvoltare embrionară precoce, genotoxicitate şi potențial

carcinogen. În studiile de evaluare a toxicităţii şi carcinogenităţii după doze repetate la diferitele specii

testate, ficatul a părut a fi organul ţintă pentru toxicitate. Efectele hepatice au fost observate la

expuneri aproximativ egale cu cele ale ASC la om la starea de echilibru, la doza clinică de tafamidis

Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării la iepuri, la expuneri de aproximativ ≥ 2,1 ori mai mari

faţă de ASC la om la starea de echilibru la doza clinică de tafamidis 61 mg, au fost observate o uşoară

creştere a incidenței malformaţiilor şi deformărilor la nivelul scheletului, avorturi în cazul câtorva

femele, supraviețuire embrio-fetală redusă şi scăderi ale greutăţii fetale.

La șobolan, în studiul de urmărire a dezvoltării pre- şi post-natale cu tafamidis, după administrarea pe

perioada sarcinii şi a alăptării a dozelor materne de 15 mg/kg şi 30 mg/kg şi zi, s-a constatat scăderea

ratei de supravieţuire şi scăderea greutăţii la naştere a puilor. Scăderea greutăţii puilor la masculi a fost

asociată cu întârzierea maturizării sexuale (separarea prepuţului) la doze de 15 mg/kg şi zi. A fost

observată diminuarea performanţelor de învăţare şi memorie la testul labirintului cu apă la doze de

15 mg/kg şi zi. Nivelul NOAEL pentru viabilitate şi creştere al primei generaţii de urmaşi, după

administrarea dozei materne pe perioada sarcinii şi alăptării cu tafamidis, a fost de 5 mg/kg şi zi (doză

de tafamidis echivalentă la om = 0,8 mg/kg şi zi), doză aproximativ egală cu doza clinică de 61 mg

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Cerneală pentru inscripţionare (Opacode white)

Blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din PVC/PA/alu/PVC-alu.

Mărimile ambalajelor: un ambalaj cu 30 x 1 capsule moi și un ambalaj multiplu care conține

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.