WAYRILZ 400 mg
inibului la populațiile chineză și japoneză este similară
Expunerea la rilzabrutinib a crescut de aproximativ 1,5 ori în cazul insuficienței hepatice ușoare (clasa
A Child-Pugh) și de aproximativ 4,5 ori în cazul insuficienței hepatice moderate (clasa B Child-Pugh).
Rilzabrutinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh).
Pacienții cu insuficiență renală ușoară (60-90 ml/min) sau moderată (30-60 ml/min) au participat la
studiile clinice cu rilzabrutinib. Analiza farmacocinetică populațională sugerează că insuficiența renală
ușoară sau moderată nu influențează expunerea la rilzabrutinib.
S-a demonstrat in vitro că rilzabrutinib este un substrat al gp-P și, într-o măsură mai mică, este un
substrat al BCRP. Rilzabrutinib nu a fost un substrat pentru OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1,
OATP1B3 sau BSEP. Rilzabrutinib a prezentat in vitro un potențial de inhibare a gp-P, OATP1B1,
OATP1B3 și BSEP. Cu toate acestea, simulările PBPK sugerează că rilzabrutinib nu are niciun efect
relevant asupra substratului gp-P, BCRP, OATP1B1 și OATP1B3 (vezi pct. 4.5).
Rilzabrutinib are o durată scurtă de expunere sistemică, cu o durată lungă de acțiune asupra țintei, din
cauza disocierii sale lente de BTK. La doze terapeutice la participanții sănătoși, s-a observat o ocupare
persistenta a BTK în celulele mononucleare din sângele periferic pe o perioadă de 24 de ore.
În cadrul studiului toxicologic cu doze repetate, cu durata de 6 luni, efectuat la șobolani, au fost
identificate ca organe țintă: esofagul (hemoragie), duodenul (hemoragie), stomacul (hemoragie),
creierul (inflamație; inflamație neutrofilică), uterul (dilatat, piometrul), colul uterin (uterul dilatat),
vaginul (uterul dilatat) și ovarele (uterul distal). Nivelul la care nu se observă niciun efect advers
(NOAEL) a fost de 150 mg/kg/zi (marja de expunere ASC de 4,5 ori) pentru bărbați și de 50 mg/kg/zi
(marja de expunere ASC de 3,7 ori) pentru femei. Nu au fost observate modificări legate de
rilzabrutinib, cu excepția creierului, la sfârșitul perioadei de recuperare de 4 săptămâni. Nu s-au
observat semne de neurodegenerare sau modificări celulare la nivelul creierului.
Într-un studiu cu doze repetate, cu durata de 9 luni, efectuat la câini, au fost identificate ca organe țintă
stomacul (valori crescute ale limfocitelor intraepiteliale cu atrofie mucoasă) și ficatul (pigment de
celule Kupffer, hipertrofie celulară Kupffer și creștere a ALT și AST). La sfârșitul perioadei de
recuperare de 4 săptămâni, cu excepția pigmentului celulelor Kupffer, constatările hepatice și gastrice
Rilzabrutinib nu a fost mutagen într-un test in vitro de mutagenitate inversă bacteriană (Ames), nu a
fost clastogen într-un test in vitro de aberație cromozomială a limfocitelor periferice umane și nici
clastogen într-un test in vivo al micronucleilor măduvei osoase la șobolani.
Rilzabrutinib nu a fost carcinogen într-un studiu transgenic cu durata de 6 luni la șoarece.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la șobolani, au fost observate adenoame și
carcinoame tiroidiene asociate cu rilzabrutinib la șobolanii masculi la doze de 100 mg/kg/zi (marjă de
expunere ASC de 2,4 ori). Doza necarcinogenă a fost considerată a fi de 30 mg/kg/zi (marjă de
expunere ASC de 0,64 ori) pentru bărbați și de 5 mg/kg/zi (marjă de expunere ASC de 0,13 ori)
pentru femei. Analiza transcriptomică sugerează că tumorile tiroidiene la șobolani derivă din
perturbarea mediată de rilzabrutinib a menținerii hormonului tiroidian. Deoarece s-a descoperit că
acest efect nongenotoxic este specific șobolanilor cu un mecanism care nu este considerat relevant
pentru oameni, potențialul de apariție a tumorilor tiroidiene la oameni este considerat scăzut. În
cadrul acestui studiu, s-a observat prezența eritrocitozei non-neoplazice la nivelul ganglionilor
Toxicitate asupra dezvoltării și funcției de reproducere
În studiul combinat privind fertilitatea la șobolani masculi și femele, nu s-au observat efecte legate de
rilzabrutinib asupra niciunui parametru reproductiv. NOAEL pentru fertilitate, performanța
reproductivă și dezvoltarea embrionară timpurie a fost considerat a fi 300 mg/kg/zi (HED
48 mg/kg/zi), cea mai mare doză evaluată.
În studiile definitive de toxicitate embrio-fetală efectuate la șobolan și iepure, nu s-au observat efecte
associate cu rilzabrutinib asupra dezvoltării fetale și nici malformații externe, viscerale sau scheletice
fetale. NOAEL pentru dezvoltarea embrio-fetală au fost de 300 și 100 mg/kg/zi la șobolani și,
respectiv, iepuri. Ratele de expunere (ASC) la NOAEL embrio-fetal, comparativ cu expunerea clinică
la om la doza de 400 mg de două ori pe zi, au fost de 11,1 și respectiv 4,5 ori, la șobolani și iepuri.
Într-un studiu de explorare embrio-fetală la șobolan, s-a observat o creștere a pierderilor post-
implantare și a incidenței resorbției precoce, precum și scăderea greutății fetale la doza de 500
mg/kg/zi (cu o marjă de expunere ASC de 21,8 ori). La administrarea dozei de 500 mg/kg/zi au fost
observate modificări fetale externe, viscerale și scheletice. Nu s-au observat malformații la
≤150 mg/kg/zi (cu o marjă de expunere ASC de 10 ori). Într-un studiu explorator embrio-fetal la
iepuri, s-a observat o ușoară creștere a incidenței resorbției precoce la doza de 150 mg/kg/zi (cu o
marjă de expunere ASC de 5,6 ori). Modificările viscerale fetale au fost observate la doze de
150 mg/kg/zi (cu o marjă de expunere ASC de 5,6 ori).
Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării pre-/postnatale, care a investigat efectele
rilzabrutinib administrat oral, toxicitatea sistemică maternă (F0) NOAEL a fost considerată a fi
50 mg/kg/zi (HED 8,1 mg/kg/zi). NOAEL pentru toxicitatea neonatală/de dezvoltare F1 a fost
considerat a fi 150 mg/kg/zi (HED 24,2 mg/kg și zi), iar NOAEL pentru toxicitatea asupra sistemului
parental F1, toxicitatea asupra funcției de reproducere F1 și toxicitatea embrionară F2 au fost
considerate a fi 300 mg/kg/zi (HED 48 mg/kg/zi).
Rilzabrutinib nu a prezentat potențial de fototoxicitate în testul de fototoxicitate in vitro 3T3 cu
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în
ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Blistere albe, opace, din clorură de polivinil (PVC)/policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)-aluminiu,
într-un ambalaj tip portofel, cu simboluri soare/lună, conținând 28 comprimate filmate.
Fiecare blister tip portofel conține 28 comprimate filmate.
• 56 comprimate filmate (2 blistere tip portofel a câte 28)
• 196 comprimate filmate (7 blistere tip portofel a câte 28)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale. Nu există cerințe speciale pentru eliminarea reziduurilor.