RCP · ZYKADIA 150 mg

Tratamentul cu ceritinib trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului.

Testarea ALK

Este necesară o testare ALK precisă şi validată pentru identificarea pacienţilor cu NSCLC, ALK pozitiv (vezi pct. 5.1).

Stadiul NSCLC, ALK pozitiv, trebuie stabilit anterior iniţierii tratamentului cu ceritinib. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competenţă în tehnologia utilizată.

Doze

Doza recomandată de ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente, în acelaşi moment al zilei.

Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de 450 mg administrată oral, zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existenţa unui beneficiu clinic.

Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă.

Dacă apar vărsături pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare programată.

Administrarea ceritinib trebuie întreruptă la pacienţii care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic, administrată împreună cu alimente.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse

Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei şi/sau reducerea dozei de ceritinib în funcţie de siguranţă şi tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacţii adverse (ADR) nemenționată în Tabelul 1, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient şi tratarea reacţiilor adverse cu măsuri standard de susţinere.

La pacienții tratați cu ceritinib 450 mg împreună cu alimente, 24,1% dintre pacienţii au prezentat un eveniment advers care a necesitat minimum o scădere a dozei și 55,6% dintre pacienţii au prezentat un eveniment advers care a necesitat minimum o întrerupere a administrării dozei. Durată mediană până la prima reducere a dozei de 9,7 săptămâni.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind întreruperea temporară a administrării, reducerea sau întreruperea definitivă a administrării ceritinib în abordarea terapeutică a reacţiilor adverse selectate.

Tabelul 1 Ajustarea dozei de ceritinib şi recomandări privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse

Inhibitori puternici ai CYP3A

Trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi CYP3A (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor potent CYP3A nu poate fi evitată, doza de ceritinib trebuie redusă cu aproximativ o treime (doză neverificată clinic), rotunjită la cel mai apropiat multiplu al concentraţiei dozei de 150 mg. Siguranţa pacienţilor trebuie monitorizată cu atenţie.

Dacă este necesar tratamentul pe termen lung cu un inhibitor potent al CYP3A şi dacă pacientul tolerează şi doza redusă, doza poate fi crescută din nou, cu monitorizarea adecvată a siguranţei, pentru a se evita o posibilă subdozare.

După întreruperea administrării unui inhibitor potent al CYP3A, trebuie reluată administrarea dozei care a fost administrată anterior iniţierii administrării inhibitorului potent CYP3A.

Substraturi CYP3A

Când ceritinib este administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor celuilalt produs (RCP) pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4.

Trebuie evitată administrarea concomitentă a ceritinib cu substraturi metabolizate, în principal, de CYP3A sau CYP3A, cunoscute a avea un indice terapeutic mic (de exemplu, alfuzosin, amiodaronă, cisaprid, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, pimozidă, quetiapină, quinidină, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil și sirolimus). Dacă este posibil, trebuie utilizate alte medicamente care sunt mai puțin sensibile la inhibarea CYP3A4. Dacă administrarea nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere reducerea dozei medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi CYP3A cu indice terapeutic mic.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu a fost efectuat un studiu farmacocinetic dedicat la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, pe baza datelor disponibile, eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă deoarece nu există experienţă privind administrarea ceritinib la această populaţie (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Trebuie procedat cu precauție deosebită la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică severă și doza trebuie scăzută cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu al concentrației 150 mg (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată.

Vârstnici (≥65 ani)

Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea ceritinib la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date la pacienţii cu vârste de peste 85 ani.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ceritinib la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Ceritinib este pentru administrare orală. Capsulele trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în acelaşi moment al zilei. Este important ca ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvată. Alimentele pot consta într-o masă ușoară până la completă (vezi pct. 5.2). Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Pentru pacienții care dezvoltă o afecțiune concomitentă și nu pot lua ceritinib cu alimente, vezi pct. 4.5.

Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale ceritinib Inhibitori puternici ai CYP3A La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a unei doze unice de ceritinib 450 mg, în condiții de repaus alimentar, împreună cu ketoconazol (200 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile), un puternic inhibitor CYP3A/P-gp, a dus la o creştere de 2,9, respectiv 1,2 ori, a ASCinf, respectiv Cmax ale ceritinib, comparativ cu administrarea ceritinib în monoterapie. ASC la starea de echilibru a ceritinib la doze reduse după administrarea concomitentă cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de

14 zile, a fost anticipată prin intermediul simulărilor a fi similară cu ASC la starea de echilibru a

ceritinib în monoterapie. Trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A pe durata tratamentului cu ceritinib. Dacă nu este posibil să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi CYP3A (inclusiv următoarele medicamente, fără a ne limita la acestea, ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol şi nefazodon), trebuie redusă doza de ceritinib cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu al concentraţiei dozei de 150 mg. După întreruperea administrării unui inhibitor potent CYP3A, trebuie reluată administrarea dozei de ceritinib care a fost administrată anterior iniţierii administrării inhibitorului potent CYP3A4. Inhibitori P-gp Pe baza datelor in vitro, ceritinib este un substrat al glicoproteinei P cu rol de transportor multi- medicament (P-gp). Când ceritinib este administrat cu medicamente care inhibă P-gp, este probabilă o creştere a concentraţiei ceritinibului. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea concomitentă a inhibitorilor P-gp şi trebuie monitorizate cu atenţie reacţiile adverse. Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice ale ceritinib Inductori puternici ai CYP3A și P-gp La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a unei doze unice de ceritinib 750 mg, în condiții de repaus alimentar, cu rifampicină (600 mg zilnic, timp de 14 zile), un inductor potent al CYP3A/P-gp, a dus la scăderi de 70%, respectiv 44% ale ASCinf, respectiv ale Cmax ale ceritinib, comparativ cu ceritinib administrat în monoterapie. Administrarea concomitentă a ceritinib cu inductori potenţi ai CYP3A/P-gp scade concentraţiile plasmatice ale ceritinib. Trebuie evitată administrarea concomitentă de inductori potenţi ai CYP3A; aceştia includ următoarele medicamente, fără a se limita la acestea, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum). Trebuie procedat cu precauţie la administrarea concomitentă cu inductori ai P-gp. Medicamente care afectează pH-ul gastric In vitro, ceritinib demonstrează solubilitate dependentă de pH și devine slab solubil pe măsură ce pH crește. Medicamentele care scad secreţia de acid gastric (de exemplu inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) pot modifica solubilitatea ceritinib şi pot scădea biodisponibilitatea acestuia. La subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de ceritinib 750 mg, în condiții de repaus alimentar, cu un inhibitor de pompă de protoni (esomeprazol)

40 mg zilnic, timp de 6 zile, a scăzut ASC a ceritinib cu 76% și Cmax cu 79%. Studiul privind

interacțiunea între medicamente a fost conceput pentru a se observa impactul inhibitorului pompei de protoni în cel mai pesimist scenariu, dar, în context clinic, impactul inhibitorului pompei de protoni asupra expunerii la ceritinib pare să fie mai puțin pronunțat. Nu a fost efectuat un studiu dedicat pentru evaluarea efectului medicamentelor care reduc secreţia de acid gastric asupra biodisponibilităţii ceritinib la starea de echilibru. Se recomandă prudență la administrarea concomitentă a inhibitorilor de pompă de protoni, deoarece expunerea ceritinib poate fi scăzută. Nu există date privind administrarea concomitentă cu blocante H2 sau antacide. Totuși, riscul unei scăderi relevante din punct de vedere clinic a biodisponibilității ceritinib poate fi mai mic la administrarea concomitentă a blocantelor H2 dacă acestea sunt administrate cu 10 ore înainte sau cu 2 ore după administrarea dozei de ceritinib și la administrarea antacidelor dacă acestea sunt administrate cu 2 ore înainte sau cu 2 ore după administrarea dozei de ceritinib. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de ceritinib Substraturi CYP3A și CYP2C9 Pe baza datelor in vitro, ceritinib inhibă în mod competitiv metabolizarea unui substrat CYP3A, midazolam, şi a unui substrat CYP2C9, diclofenac. A fost observată, de asemenea, inhibarea CYP3A, dependentă de timp. Ceritinib a fost clasificat in vivo ca inhibitor potent al CYP3A4 și are potențialul de a interacționa cu medicamente care sunt metabolizate de CYP3A, ceea ce poate duce la concentrații plasmatice crescute ale celuilalt medicament. Administrarea concomitentă a unei singure doze de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A), după administrarea ceritinib timp de 3 săptămâni (750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar) a crescut ASCinf (IÎ 90%) a midazolamului de 5,4 ori (4,6, 6,3), comparativ cu midazolam administrat în monoterapie. Trebuie evitată administrarea concomitentă a ceritinib împreună cu substraturi metabolizate, în principal, de CYP3A sau substaturi CYP3A cunoscute a avea indice terapeutic îngust (de exemplu, alfuzosin, amiodaronă, cisaprid, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamin, fentanil, pimozid, quetiapină, chinidină, lovastatină, simvastatină, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil şi sirolimus). Dacă este posibil, trebuie utilizate alte medicamente care sunt mai puțin sensibile la inhibarea CYP3A4. Dacă administrarea nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere reducerea dozei medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi CYP3A cu indice terapeutic îngust. Ceritinib a fost clasificat in vivo ca inhibitor slab al CYP2C9. Administrarea concomitentă a unei singure doze de midazolam (un substrat sensibil al CYP2C9), după administrarea ceritinib timp de

3 săptămâni (750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar) a crescut ASCinf (IÎ 90%) a S-warfarinei

cu 54% (36%, 75%), comparativ cu warfarina administrată în monoterapie. Trebuie evitată administrarea concomitentă a ceritinib împreună cu substraturi metabolizate, în principal, de CYP2C9 sau substraturi CYP2C9 cunoscute cu indice terapeutic îngust (de exemplu, fenitoină şi warfarină). Dacă administrarea nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere reducerea dozei medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi CYP2C9 cu indice terapeutic îngust. Poate fi avută în vedere creșterea frecvenței monitorizării raportului normalizat internațional (INR) dacă administrarea concomitentă a warfarinei nu poate fi evitată. Substraturi CYP2A6 și CYP2E1 Pe baza datelor in vitro, ceritinib inhibă, de asemenea, CYP2A6 şi CYP2E1, la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, ceritinib poate avea potenţialul de a creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate, cu precădere, de aceste enzime. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea concomitentă a substraturilor CYP2A6 şi CYP2E1 şi trebuie monitorizate cu atenţie reacţiile adverse. Nu poate fi exclus un risc de inducţie a altor enzime mediate PXR, pe lângă CYP3A4. Eficacitatea administrării concomitente a contraceptivelor orale poate fi scăzută. Medicamente care sunt substraturi ale transportorilor Pe baza datelor in vitro, ceritinib nu inhibă transportorul multi-medicament apical MRP2, transportorii de recaptare hepatică OATP1B1 sau OATP1B3, transportorii de recaptare a anionilor organici renali, OAT1 şi OAT3, sau transportorii de recaptare a cationilor organici, OCT1 sau OCT2, la concentraţii relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, este improbabil că vor avea loc interacţiuni clinice între medicamente, ca rezultat al inhibării mediate de ceritinib a substraturilor pentru aceşti transportori. Pe baza datelor in vitro, se anticipează că ceritinib inhibă P-gp şi BCRP intestinale, la concentraţii relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, ceritinib poate avea un potenţial de a creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt transportate de aceste proteine. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea concomitentă a substraturilor BCRP (de exemplu, rosuvastatină, topotecan, sulfasalazină) şi substratelor P-gp (digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină) şi reacţiile adverse trebuie monitorizate cu atenţie. Interacţiuni farmacodinamice În studiile clinice, s-a observat prelungirea intervalului QT la administrarea ceritinib. Prin urmare, ceritinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care au sau pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv pacienţii care iau medicamente antiaritmice, cum sunt antiaritmice de clasă I (de exemplu, chinidină, procainamidă, disopiramidă) sau de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid) sau alte medicamente care pot duce la prelungirea intervalului QT, cum sunt domperidon, droperidol, clorochină, halofantrin, claritromicină, haloperidol, metadonă, cisapridă şi moxifloxacină. Monitorizarea intervalului QT este recomandată în cazul administrării concomitente a acestor medicamente (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Interacţiuni cu alimente/băuturi Ceritinib trebuie administrat împreună cu alimente. Biodisponibilitatea ceritinib creşte în prezenţa alimentelor. Pentru pacienții care dezvoltă o afecțiune concomitentă și nu pot lua ceritinib împreună cu alimente, ceritinib poate fi administrat în condiții de repaus alimentar ca schemă de tratament continuu alternativ, în care nu trebuie consumate alimente timp de minimum două ore înaintea administrării dozei și timp de o oră după administrarea dozei. Pacienții nu trebuie să oscileze între administrarea în condiții de repaus alimentar și administrarea împreună cu alimente. Doza trebuie ajustată în mod adecvat, și anume pentru pacienții tratați cu 450 mg sau 300 mg împreună cu alimente, doza trebuie crescută la 750 mg, respectiv 450 mg în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 5.2) și, pentru pacienții tratați cu 150 mg împreună cu alimente, tratamentul trebuie întrerupt. Pentru recomandări privind ajustarea ulterioară a dozelor și tratament pentru RA, vezi tabelul 1 (vezi pct. 4.2). Doza maximă permisă administrată în condiții de repaus alimentar este de 750 mg (vezi pct. 5.2). Pacienţii trebuie instruiţi să evite consumul de grapefruit şi suc de grapefruit deoarce acestea pot inhiba CYP3A la nivelul peretelui intestinal şi poate creşte disponibilitatea ceritinib.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepție Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie extrem de eficace în timpul utilizării ceritinib şi timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.5). Sarcina Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu ceritinib. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ceritinib/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Potenţialul ceritinib de a cauza infertilitate la pacienţi bărbaţi şi femei este necunoscut (vezi pct. 5.3).