RCP · ZOLSKETIL PEGYLATED LIPOSOMAL 2 mg/ml

ZOLSKETIL pegylated liposomal trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog, specializat în administrarea de citotoxice.

ZOLSKETIL pegylated liposomal are proprietăţi farmacocinetice unice şi nu trebuie înlocuit cu alte formefarmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Doze

Cancer mamar/Cancer ovarian ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează intravenos, în doză de 50 mg/m2, o dată la 4 săptămâni, atât timp cât boala nu progresează şi pacientul continuă să tolereze tratamentul.

Mielom multiplu ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua a 4-a a regimului de 3 săptămâni de bortezomib, sub forma unei perfuzii cu durată de 1 oră, administrată imediat după perfuzia cu bortezomib. Regimul cu bortezomib constă în 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11, la fiecare 3 săptămâni. Doza se repetă atât timp cât pacientul are un răspuns satisfăcător şi tolerează tratamentul. În ziua 4 administrarea ambelor medicamente poate fi amânată cu maximum 48 ore, dacă este necesar din punct de vedere medical. Dozele de bortezomib trebuie administrate la un interval de cel puţin 72 ore între doze.

SK corelat cu SIDA ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează intravenos, 20 mg/m2, o dată la două-trei săptămâni. Trebuie evitate intervalele mai scurte de 10 zile, deoarece nu pot fi excluse acumularea şi creşterea toxicităţii medicamentului. Pentru obţinerea unui răspuns terapeutic, pacienţilor li se recomandă tratamentul timp de două până la trei luni. Se continuă tratamentul atât timp cât se consideră necesar pentru menţinerea răspunsului terapeutic.

Pentru toţi pacienţii Dacă pacientul prezintă simptome sau semne precoce de reacţie la perfuzie (vezi pct. 4.4 şi 4.8), se întrerupe imediat perfuzia, se administrează premedicaţie adecvată (antihistaminice şi/sau glucocorticoizi cu acţiune de scurtă durată) şi se reia administrarea perfuziei cu o viteză mai mică.

Recomandări de ajustare a dozei de ZOLSKETIL pegylated liposomal Pentru evitarea reacțiilor adverse, cum sunt eritrodisestezia palmo-plantară (EPP), stomatita sau toxicitatea hematologică, doza poate fi redusă sau întârziată. Tabelele de mai jos prezintă recomandările de ajustare a dozelor de ZOLSKETIL pegylated liposomal, în funcţie de aceste reacţii adverse. Clasificarea manifestărilor toxice din aceste tabele se bazează pe Criteriile privind manifestările toxice frecvente formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTC).

Tabelele pentru EPP (Tabel 1) şi stomatită (Tabel 2) prezintă schema de ajustare a dozelor utilizate în studiile clinice, în tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian (modificarea ciclului terapeutic recomandat de 4 săptămâni); dacă aceste manifestări toxice apar la pacienţii cu SK corelat cu SIDA, ciclul terapeutic recomandat de 2-3 săptămâni poate fi modificat într-o manieră similară.

Tabelul pentru toxicitatea hematologică (Tabel 3) prezintă schema de ajustare a dozelor utilizată în studiile clinice, în tratamentul pacientelor numai cu cancer mamar sau ovarian. Ajustarea dozelor la pacienţii cu SK asociat cu SIDA este prezentată în Tabelul 4.

Tabel 1. Eritrodisestezia palmo-plantară Săptămâni după doza anterioară de doxorubicină lipozomală pegilată Gradul de toxicitate la Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 estimarea curentă

cutanată de Gradul 3 cutanată de Gradul 3 sau 4; în caz contrar, sau 4; în caz contrar, se aşteaptă încă o se aşteaptă încă o săptămână săptămână

tumefacţie care intervalul de afectează, dar nu 4 săptămâni împiedică desfăşurarea normală a activităţilor fizice; prezenţa unor mici vezicule sau ulceraţii cu diametru mai mic de 2 cm)

tumefacţie care afectează mersul sau desfăşurarea normală a activităţilor zilnice; pacientul nu poate îmbrăca haine obişnuite)

care produce complicaţii infecţioasesau necesită repaus la pat sau spitalizare)

Tabel 2. Stomatită Săptămâni după doza anterioară de doxorubicină lipozomală pegilată Gradul de toxicitatela Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 estimarea curentă

săptămână săptămână

ulceraţii, dar pacientul intervalul de poate să se alimenteze) 4 săptămâni sau se întrerupe tratamentul la recomandarea medicului

ulceraţii, dar pacientul nu poate să se alimenteze)

parenterală sau enterală)

Tabel 3. Toxicitate hematologică (NAN sau trombocite) – Tratamentul pacientelor cucancer mamar sau ovarian

dozei. Gradul 2 1000 – < 1500 50000 – < 75000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reia tratamentul fără reducerea dozei. Gradul 3 500 – < 1000 25000 – < 50000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reia tratamentul fără reducerea dozei. Gradul 4 < 500 < 25000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reduce doza cu 25 % sau se continuă administrarea dozei complete asociat cu factor de creştere.

La pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează doxorubicină lipozomală pegilată în asociere cu bortezomib, care prezintă EPP sau stomatită, doza de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie modificată în modul descris înTabelul 1 şi, respectiv, în Tabelul 2 de mai sus. Tabelul 4 de mai jos furnizează schema terapeutică utilizată în cazul altor modificări de doze în studiile clinice în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu cărora li se adminsitrează tratament în asociere cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib. Pentru mai multe informaţii detaliate referitoare la regimul de dozare şi la ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.

Tabel 4. Ajustarea dozelor în tratamentul combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată + bortezomib – pacienți cu mielom multiplu Statusul pacienţilor Doxorubicină lipozomală pegilată Bortezomib ○ Febră ≥ 38 C şi Nu administraţi acest ciclu dacă modificările Reduceţi doza

reduceţi doza următoare cu 25 %. În orice zi a administrării Nu administraţi acest ciclu dacă modificările Nu administraţi

Hemoglobină < 8 g/dl următoarele cicluri, dacă doza de bortezomib mai multe doze, la Număr absolut de neutrofile este redusă datorită toxicităţii hematologice.* următoarele cicluri 3 < 500/mm reduceţi doza cu 25 %.

administrările ulterioare. recuperare la grad < 2 şi reduceţi doza cu 25 % la toate administrările ulterioare. Durere neuropată sau neuropatie Nu este necesară ajustarea dozei. A se vedea RCP- periferică ul pentru bortezomib. * pentru mai multe informaţii referitoare la administrare şi ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib. În cazul pacienților cu SK corelat cu SIDA tratați cu ZOLSKETIL pegylated liposomal, toxicitatea hematologică poate impune reducerea dozei, întreruperea sau amânarea terapiei. Întrerupeți temporar

6 tratamentul cu ZOLSKETIL pegylated liposomal la pacienții la care NAN este < 1.000/mm3 și/sau numărul de trombocite este < 50.000/mm3. Se pot administra concomitent G-CSF (sau GM-CSF) ca terapie de susținere a hemoleucogramei în ciclurile următoare în cazul în care NAN este < 1.000/mm3.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă hepatică Farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate determinată la un număr mic de pacienţi cu bilirubinemie totală crescută nu diferă de cea a pacienţilor cu bilirubinemie totală normală; cu toate acestea, până în momentul acumulării experienţei suplimentare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie redusă pe baza rezultatelor obţinute în studiile clinice privind cancerul mamar şi ovarian, după cum urmează: la începutul tratamentului, dacă bilirubina este cuprinsă între 1,2 - 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 25 %. Dacă bilirubina este > 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 50 %. Dacă pacientul tolerează prima doză, fără creşterea bilirubinemiei sau a enzimelor hepatice, doza pentru ciclul al 2-lea poate fi crescută până la nivelul dozei următoare, de exemplu dacă prima doză este redusă cu 25 %, în ciclul al 2-lea se creşte până la doza completă; dacă prima doză este redusă cu 50 %, pentru ciclul al 2-lea se creşte la 75 % din doza completă. Dacă este tolerat, doza poate fi crescută pentru următoarele cicluri la doza completă. Doxorubicina lipozomală pegilată poate fi administrată la pacienţi cu metastaze hepatice care prezintă concomitent creşteri ale bilirubinei şi enzimelor hepatice la valori de până la 4 ori mai mari decât limita superioară a valorii normale. Înaintea administrării doxorubicinei lipozomale pegilate, trebuie evaluată funcţia hepatică utilizând teste convenţionale de laborator clinic, cum sunt ALT/AST, fosfataza alcalină şi bilirubina.

Insuficienţă renală Deoarece doxorubicina se metabolizează în ficat şi se excretă pe cale biliară, nu este necesară modificarea dozei. Datele de farmacocinetică la nivel populaţional (cu clearance-ul creatininei între 30 – 156 ml/min) demonstrează faptul că funcţia renală nu influenţează clearance-ul doxorubicinei. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu clearance al creatininei sub 30 ml/min.

Pacienţi cu SK asociat cu SIDA cu splenectomie Deoarece nu există experienţă privind administrarea ZOLSKETIL pegylated liposomal la pacienţii cu splenectomie, la acest grup de pacienţi nu se recomandă tratamentul cu doxorubicină.

Copii şi adolescenţi Experienţa privind administrarea la copii este limitată; ZOLSKETIL pegylated liposomal nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici Analizele populaționale efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 21 – 75 ani au demonstrat că farmacocinetica doxorubicinei nu suferă modificări semnificative în funcţie de vârsta pacienţilor.

Mod de administrare ZOLSKETIL pegylated liposomal se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Pentru instrucţiuni suplimentare referitoare la preparare şi precauţii speciale de manipulare (vezi pct. 6.6).

Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie să se administreze în bolus sau sub formă de soluție nediluată. Se recomandă ca perfuzia de doxorubicină lipozomală pegilată să fie conectată printr-un cateter periferic la o perfuzie cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a obţine o diluţie mai mare şi pentru a diminua riscul de tromboză şi extravazare. Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. Nu se vor utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie administrată intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 6.6).

Pentru doze < 90 mg: doxorubicina lipozomală pegilată se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Pentru doze ≥ 90 mg: doxorubicina lipozomală pegilată se diluează în 500 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Cancer mamar/Cancer ovarian/Mielom multiplu Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială se administrează cu o viteză de cel mult 1 mg/minut. Dacă nu se observă nici o reacţie la perfuzie, perfuziile ulterioare de doxorubicină lipozomală pegilată pot fi administrate pe o perioadă de 60 minute.

În cazul pacienţilor care prezintă o reacţie la perfuzie, metoda de perfuzare trebuie modificată, după cum urmează: 5 % din doza totală trebuie perfuzată lent, în primele 15 minute. Dacă perfuzia este tolerată fără reacţie, viteza perfuziei se poate dubla pentru următoarele 15 minute. Dacă este tolerată, perfuzia poate fi terminată în decursul următoarei ore, cu o durată totală de perfuzare de 90 minute.

SK asociat cu SIDA Doza de doxorubicină lipozomală pegilată se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) şi se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea doxorubicinei lipozomale pegilate cu alte medicamente, deşi s-au efectuat studii combinate de fază II privind administrarea chimioterapicelor convenţionale la paciente cu afecţiuni ginecologice maligne. Sunt necesare precauţii în cazul asocierii medicamentelor despre care se cunoaşte că interacţionează cu clorhidratul de doxorubicină standard. Doxorubicina lipozomală pegilată, ca şi alte medicamente care conţin clorhidrat de doxorubicină, poate potenţa toxicitatea altor terapii antineoplazice. În timpul studiilor clinice efectuate la pacientele cu tumori solide (inclusiv cancer mamar şi ovarian), cărora li s-au administrat concomitent ciclofosfamidă sau taxani, nu s-au observat manifestări toxice suplimentare. La pacienţii cu SIDA care au utilizat clorhidrat de doxorubicină standard s-au raportat exacerbarea cistitei hemoragice indusă de ciclofosfamidă şi creşterea hepatotoxicităţii produse de 6-mercaptopurină. În acelaşi timp, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a oricăror altor citotoxice, în special a mielotoxicelor.

Femeile cu potenţial fertil/contracepția la bărbați și femei Din cauza potențialului genotoxic al clorhidratului de doxorubicină (vezi pct. 5.3), femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 8 luni după terminarea tratamentului. Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficiente și să nu aibă un copil în timpul administrării doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 6 luni după terminarea tratamentului. Sarcina Clorhidratul de doxorubicină este suspectat că determină malformații congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. De aceea, doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă medicamentul doxorubicină lipozomală pegilată se excretă în laptele matern. Deoarece numeroase medicamente, incluzând antracicline, se excretă în laptele matern şi datorită potenţialului de a provoca reacţii adverse grave la sugari și, prin urmare, mamele trebuie să întrerupă alăptarea înaintea iniţierii tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Specialiştii recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici o circumstanţă pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea Nu a fost evaluat efectul clorhidratului de doxorubicină asupra fertilităţii umane (vezi pct. 5.3).