RCP · ZEVASTOR 20 mg

Doze:

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de dozaj (vezi pct. 5.1).

Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Utilizare la copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V) Hipercolesterolemie familială heterozigotă

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi.

•La copii cu vârsta cuprinsă între 6-9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

• La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza recomandată este 20 mg o dată pe zi.

Se recomandă o doză inițială de 5 - 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă de statine. La copii și adolescenți, creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul fiecărui pacient la tratament și de tolerabilitate, conform recomandărilor de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină. La această populație, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată.

Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomandă administrarea de Zevastor la copii cu vârsta sub 6 ani.

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este contraindicată administrarea de Zevastor, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea de Zevastor.

Zevastor este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Rasă

La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg.

Polimorfisme genetice

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatină.

Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Zevastor este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Zevastor. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Zevastor este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Zevastor (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare:

Zevastor poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare inclusiv transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de Zevastor şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1). Zevastor este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină. (vezi pct. 4.3.). Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori de protează: Cu toate că mecanismul exact de interacţiune este necunoscut, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori a ASC și de șapte ori a Cmax. Utilizarea concomitentă a Zevastor cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de Zevastor pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5. Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul. Cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Zevastor şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină. Ticagrelor: Ticagrelor poate provoca insuficiență renală și poate influența excreția renală a rosuvastatinei, ceea ce crește riscul de acumulare a rosuvastatinei. În unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scădere a funcției renale, creștere a valorilor creatinfosfokinazei și rabdomioliză. În timpul administrării concomitente de ticagrelor și rosuvastatină, se recomandă verificarea funcției renale și a valorilor creatinfosfokinazei. Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent Zevastor cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de Zevastor trebuie să fie ajustate. Începeţi cu o doză de 5 mg de Zevastor o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Zevastor trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de Zevastor de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Zevastor cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori). Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Creșterea de două ori sau mai mult a valorii ASC a rosuvastatinei Medicament administrat concomitent şi schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC pentru rosuvastatină * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg- 100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi pentru 15 zile

10 mg doză unică de 7,4 ori↑

Ciclosporină, de la 75 mg BID la 200 mg BID,

6 luni

10 mg OD, 10 zile de 7,1 ori ↑

Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile 5 mg, doză unică de 5,2 ori↑ Regorafenib 160 mg, OD, 14 zile 5 mg, doză unică De 3,8 ori ↑ Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg OD, 8 zile

10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑

Simeprevir 150 mg OD, 7 zile 10 mg, doză unică de 2,8 ori ↑ Velpatasvir 100 mg, OD 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 zile

5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD, 11 zile

10 mg, doză unică De 2,3 ori ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 zile

5 mg/zi, 7 zile De 2,2 ori ↑

Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg BID, 17 zile

20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori ↑

Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la 24 ore

20 mg, doză unică de 2 ori ↑

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑ Creșterea mai puțin de două ori a valorii ASC a rosuvastatinei Eltrombopag 75 mg OD, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑ Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg BID, 7 zile

10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori ↑

Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg BID, 11 zile

10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑

Dronedaronă 400 mg BID Nu este disponibil de 1,4 ori ↑ Itraconazol 200 mg OD, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑** Ezetimib 10 mg OD, 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori ↑** Nu au un efect cu semnificație clinică asupra raportului ASC al rosuvastatinei Fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg BID, 8 zile

10 mg, doză unică ↔

Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔ Silimarină 140 mg TID, 5 zile 10 mg, doză unică ↔ Fenofibrat 67 mg TID, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔ Rifampina 450 mg OD, 7 zile 20 mg, doză unică ↔ Ketoconazol 200 mg BID, 7 zile 80 mg, doză unică ↔ Fluconazol 200 mg OD, 11 zile 80 mg, doză unică ↔ Scăderea valorii ASC a rosuvastatinei Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓ Baicalin 50 mg TID, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓ * Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul adminisrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie. Creşterea este indicată prin "↑", nicio schimbare este indicată prin "↔", descreşterea este indicată prin "↓". ** Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de Zevastor, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Zevastor poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nici o interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este de tip farmacodinamic, farmacocinetic sau atât farmacocinetic, cât şi farmacodinamic) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii care au primit această asociere de medicamente. Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, trebuie ca tratamentul cu Zevastor să fie întrerupt pe toată durata terapiei cu acid fusidic. Vezi de asemenea pct. 4.4. Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Zevastor este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).