RCP · ZEPZELCA 2 mg

Tratamentul cu ZEPZELCA trebuie inițiat și supravegheat de profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

mg/m2Doza recomandată de lurbinectedină este de 3,2 o dată la 21 de zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, atunci când se administrează în asociere cu atezolizumab.

Atunci când se administrează lurbinectedină în aceeași zi, atezolizumabul trebuie administrat primul (vezi pct. 5.1).

Pentru doza recomandată de atezolizumab administrată intravenos sau subcutanat, precum și pentru recomandări privind modificarea dozei din cauza toxicității, consultați informațiile de prescriere ale acestora.

Tratamentul cu ZEPZELCA se va iniția numai dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este de cel 109/l 109/l.puțin 1,5 × și numărul de trombocite este de cel puțin 100 ×

Continuarea tratamentului și amânările tratamentului

Ciclurile de tratament ulterioare (adică ciclul 2 sau ulterior) se vor administra o dată la 21 de zile dacă pacientul îndeplinește toate criteriile de continuare a tratamentului enumerate mai sus (a se vedea și Tabelul 2 pentru criteriile de modificare a dozei pentru reacțiile adverse la ZEPZELCA).

Dacă un pacient nu îndeplinește cerințele pentru continuarea tratamentului în Ziua 1 a oricărui ciclu după Ciclul 1, tratamentul va fi oprit până la recuperarea adecvată, pentru o perioadă de maximum 21 de zile după data limită a tratamentului. Dacă recuperarea nu are loc după o amânare de 21 de zile, tratamentul trebuie oprit.

În cazul în care atezolizumabul este întrerupt din cauza unei reacții adverse severe asociate sistemului imunitar, tratamentul cu lurbinectedină poate fi continuat cu doza curentă în monoterapie. Dacă toxicitatea imunitară reapare în pofida întreruperii atezolizumabului, tratamentul cu lurbinectedină trebuie, de asemenea, întrerupt.

Medicamente înainte de perfuzie

Pentru profilaxia antiemetică trebuie administrate următoarele medicamente înainte de perfuzie:

• corticosteroizi (8 mg dexametazonă administrat intravenoas sau echivalent)

• antagoniști ai serotoninei (8 mg ondansetron administrat intravenos sau echivalent)

Medicamente după perfuzie

Se recomandă profilaxia primară cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) pentru reducerea riscului de neutropenie severă/neutropenie febrilă.

Dacă este necesar, postmedicația poate include administrarea unui tratament antiemetic prelungit timp de 2 zile:

• corticosteroizi (4 mg dexametazonă administrat oral sau echivalent) sau

• antagoniști ai serotoninei (8 mg ondansetron administrat oral 8 mg sau echivalent) sau

• metoclopramid (10 mg administrat intravenos sau oral sau echivalent o dată la 8 ore)

Ajustarea dozei în caz de reacții adverse

Reducerile recomandate ale dozei pentru reacțiile adverse sunt enumerate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Reducerea dozei de ZEPZELCA în caz de reacții adverse

mg/m2)*Schema de reducere a dozei se aplică dozei reduse cu 50% (adică 1,6 utilizate în cazurile de insuficiență hepatică moderată sau administrare concomitentă cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A.

Modificările recomandate ale dozei pentru reacțiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Criterii de modificare a dozei de ZEPZELCA în caz de reacții adverse

a Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național pentru Cancer (NCI CTCAE) versiunea 5.0.

b celule/mm3)Pacienților cu neutropenie izolată de Gradul 4 (număr de neutrofile mai mic de 500 și cărora nu li s-a administrat G-CSF ca profilaxie primară li se poate administra profilaxie cu G-CSF în loc să se reducă doza de lurbinectedină.

Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A Trebuie evitată administrarea concomitentă a lurbinectedinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de lurbinectedină trebuie redusă cu 50% față de doza aprobată (vezi pct. 4.5). În caz de reacții adverse la doza inițială redusă, sunt permise până la două reduceri ulterioare ale dozei cu 20% fiecare (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (ClCr 60-89 ml/min) sau moderată (ClCr 30-59 ml/min).

Lurbinectedina nu a fost evaluată la un număr suficient de pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal pentru a se estima riscul; prin urmare, nu trebuie administrată acestor pacienți (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Tratamentul cu lurbinectedină nu este recomandat la pacienții cu valori crescute ale AST sau ALT (AST sau ALT > 3 × LSN), datorită experienței clinice limitate.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSN și AST > LSN sau bilirubină totală 1 până la ≤ 1,5 × LSN și orice valoare a AST).

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 până la ≤ 3 × LSN și orice mg/m2valoare a AST), doza recomandată de ZEPZELCA este de 1,6 prin perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie monitorizați pentru reacții adverse crescute. În caz de reacții adverse la doza inițială redusă, sunt permise până la două reduceri ulterioare ale dozei cu 20% fiecare (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).

Trebuie evitată administrarea ZEPZELCA la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină totală mg/m2> 3 × LSN). Dacă administrarea ZEPZELCA nu poate fi evitată, doza recomandată este de 1,6 prin perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie monitorizați pentru apariția crescută a reacțiilor adverse. În caz de reacții adverse la doza inițială redusă, sunt permise până la două reduceri ulterioare ale dozei cu 20% fiecare (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).

Copii și adolescenți

ZEPZELCA nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în tratamentul SCLC.

Mod de administrare

ZEPZELCA este destinat exclusiv administrării intravenoase. Acesta trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă pe o perioadă de o oră.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

ZEPZELCA trebuie reconstituit și apoi diluat în continuare înainte de administrare.

Trebuie luată în considerare utilizarea unui cateter venos central pentru a reduce riscul de extravazare (vezi pct. 4.4) și tromboflebită, în special la pacienții cu acces venos limitat.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A asupra lurbinectedinei

Într-un studiu dedicat interacțiunii medicament-medicament (n=8) cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, expunerea sistemică la lurbinectedina totală a crescut de aproximativ 2,7 ori (ASC0-∞), iar clearance-ul plasmatic total a fost redus cu 63% atunci când lurbinectedina a fost administrată concomitent cu itraconazol (doză zilnică totală de 200 mg timp de 12 zile, 4 înainte de și până la 8 zile după administrarea lurbinectedinei).

7 Trebuie evitată administrarea concomitentă a ZEPZELCA cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Dacă administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de ex., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir, telaprevir) sau inhibitori moderați ai CYP3A (de ex., aprepitant, ciprofloxacină, eritromicină, ciclosporină, fluconazol, diltiazem, verapamil) nu poate fi evitată, doza de ZEPZELCA trebuie redusă cu 50% față de doza aprobată (vezi pct. 4.2). În caz de reacții adverse la doza inițială redusă, sunt permise până la două reduceri ulterioare ale dozei cu 20% fiecare (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).

Efectul inductorilor puternici ai CYP3A asupra lurbinectedinei

Într-un studiu dedicat interacțiunii medicament-medicament (n=8) cu bosentan, un inductor moderat al CYP3A4, expunerea sistemică la lurbinectedina totală a scăzut cu aproximativ 20% (ASC0-∞), iar clearance-ul plasmatic total a crescut cu 25% atunci când lurbinectedina a fost administrată concomitent cu bosentan (125 mg de două ori pe zi timp de 5 zile). Prin urmare, amploarea acestor modificări exclude un efect relevant clinic al administrării concomitente de inductori moderați ai CYP3A4 (de ex., bosentan, cenobamat, dabrafenib, efavirenz, etravirină, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbital, primidonă, sotorasib) asupra expunerii la lurbinectedină și nu este necesară ajustarea dozei.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A (de ex., carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, sunătoare (Hypericum perforatum)) cu ZEPZELCA. Luați în considerare medicamente alternative cu o inducție mai mică a CYP3A (vezi pct. 4.4).

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil / Contracepția la bărbați și femei

Se recomandă efectuarea unui test de sarcină la femeile cu potențial fertil înainte de începerea tratamentului cu lurbinectedină.

Pacientele cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului și timp de 7 luni după ultima doză.

Pacienții de sex masculin cu partenere cu potențial fertil trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză. Partenerele cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în aceeași perioadă (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea lurbinectedinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice severe asupra dezvoltării embrio-fetale (vezi pct. 5.3).

Lurbinectedina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu lurbinectedină.

Femeile însărcinate sau care nu sunt însărcinate dar au potențial fertil trebuie să fie informate cu privire la riscul potențial pentru făt. Dacă ZEPZELCA este utilizat în timpul sarcinii sau dacă o pacientă rămâne însărcinată în timp ce i se administrează ZEPZELCA, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lurbinectedina/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman.

8 Nu se poate exclude un risc pentru copiii alăptați.

Lurbinectedina este contraindicată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Deși nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea fertilității cu lurbinectedină și nu s-au observat semnale clare de toxicitate asupra organelor de reproducere în studiile de toxicitate, din cauza naturii compusului (citotoxic și mutagen), este probabil ca acesta să afecteze capacitatea de reproducere.

Înainte de tratament, trebuie solicitate recomandări privind conservarea ovulelor sau a spermei, din cauza posibilității de infertilitate ireversibilă cauzată de tratamentul cu lurbinectedină. Se recomandă, de asemenea, consilierea genetică pentru pacienții care doresc să aibă copii după tratament.