RCP · ZEOKS 360 mg

Toate referirile la forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală din acest RCP se referă la medicamentul de referință sub formă de comprimate pentru dispersie orală.

Tratamentul cu Zeoks trebuie inițiat și continuat de medici cu experiență în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier.

Doze

Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge și sindroamele de talasemie independentă de transfuzii necesită doze diferite. Toți medicii care intenționează să prescrie Zeoks trebuie să se asigure că au primit și sunt familiarizați cu materialul educațional al medicului (Ghid pentru profesioniștii din domeniul sănătății, care include și o listă de verificare pentru medicul prescriptor).

Supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Dozele (exprimate în mg/kg corp) trebuie calculate și rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare, pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de deferasirox comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1).

Doza inițială

Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu, concentraţia serică de feritină >1000 µg/l) (vezi tabelul 1).

Tabelul 1 Doze inițiale recomandate pentru supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge

Ajustarea dozei

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de Zeoks, dacă este necesar, la interval de 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei (vezi Tabelul 2). Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier).

Tabelul 2 Modificări recomandate ale dozelor pentru supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge

Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung din studii clinice efectuate cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală utilizat la doze de peste 30 mg/kg (echivalent cu 21 mg/kg atunci când se administrează sub formă de comprimate filmate) este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg/zi, deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1).

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fier (concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [mu] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie luate măsuri de precauție în timpul tratamentului de chelare, pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de deferasirox comprimate filmate, în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1)

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de Zeoks comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp.

Ajustarea dozei

Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Ajustările recomandate ale dozei pentru sindroamele talasemice independente de transfuzii sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozelor pentru talasemia independentă de transfuzii

Nu există date disponibile privind reluarea tratamentului la pacienţii care reacumulează fierul după ce au atins un nivel satisfăcător al fierului din organism şi, prin urmare, nu poate fi recomandată reluarea tratamentului.

*LIC este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier.

Atât la pacienţii copii şi adolescenţi cât şi la pacienții adulţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza de Zeoks comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg/zi.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienți vârstnici (≥65 ani)

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge

Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună, pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de Zeoks comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg/zi. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la interval de trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni

Siguranţa şi eficacitatea deferasiroxului la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficiență renală

Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficiență hepatică

Zeoks nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50% din doza recomandată pentru tratament la pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar Zeoks trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la interval de 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu o cantitate suficientă de apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate înainte de masă sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori ai fierului. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi cu chelatori ai fierului (vezi pct. 4.3). Interacţiuni cu alimente Cmax a deferasiroxului sub formă de comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, Zeoks comprimate filmate poate fi administrat fie în condiţii de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Substanţe care pot scădea expunerea sistemică la deferasirox Metabolizarea deferasiroxului depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) cu un inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii Zeoks. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de Zeoks trebuie ajustată dacă este necesar. Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic efectuat pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2). Interacţiune cu midazolam şi alte substanţe metabolizate de CYP3A4 Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate pentru dispersie orală şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se administrează deferasirox concomitent cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină). Interacţiune cu repaglinidă şi alte substanţe metabolizate de CYP2C8 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv, de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea în cazul administrării de doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această administrare concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă a statusului clinic şi glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel. Interacţiune cu teofilină şi alte substanţe metabolizate de CYP1A2 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină. Alte informaţii Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate concomitent cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizi sau bifosfonaţi cu administrare orală, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente. Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan a determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interacțiune rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată o evaluare farmacocinetică (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare, pentru a permite ajustarea dozei.

Sarcina Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze Zeoks în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Deferasirox poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează Zeoks. Alăptarea În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Zeoks. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).