RCP · YONDELIS 1mg

Yondelis trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei. Utilizarea acestuia trebuie rezervată pentru oncologi și alt personal medical specializat în administrarea medicamentelor citotoxice.

Doze

mg/m2Pentru tratamentul sarcomului de țesuturi moi, doza recomandată este de 1,5 suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 24 ore, cu o pauză de trei săptămâni între ciclurile de tratament.

În tratamentul cancerului ovarian, Yondelis este administrat la fiecare trei săptămâni sub formă de mg/m2, mg/m2.perfuzie cu durata de 3 ore, în doză de 1,1 imediat după DLP 30 Pentru a reduce la minimum riscul de apariție a reacțiilor adverse la perfuzarea cu DLP, doza inițială este administrată cu o viteză care să nu depășească 1 mg/minut. Dacă nu se observă nicio reacție adversă asociată perfuzării se poate continua perfuzarea cu DLP timp de o oră. (Pentru recomandări speciale privind modul de administrare, vezi și Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru DLP).

Tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi, de exemplu 20 mg dexametazonă intravenos cu 30 de minute înainte de administrarea DLP (în asociere terapeutică) sau Yondelis (în monoterapie); aceasta nu este numai o măsură profilactică antiemetică dar pare să furnizeze și efecte hepatoprotectoare. Dacă este nevoie, pot fi administrate anti-emetice suplimentare.

Pentru a indica oportunitatea tratamentului cu Yondelis este necesară îndeplinirea următoarelor criterii:

≥ 1.500/mm3Numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 100.000/mm3Numărul trombocitelor ≤- Bilirubina limita superioară a valorilor normale (LSVN) ≤- Fosfataza alcalină 2,5 x LSVN (dacă creșterea poate fi de origine osoasă, va fi luată în considerare valoarea izoenzimelor hepatice 5-nucleotidază sau a gamma-glutamil transpeptidazei (GGT)).

≥- Albumina 25 g/l.

≤- Alanin aminotransferaza (ALT) și aspartat aminotransferaza (AST) 2,5 x LSVN ≥- Clearance-ul creatininei 30 ml/min (în monoterapie), concentrația plasmatică a ≤ (≤ ≥creatininei 1,5 mg/dl 132,6 μmol/l) sau clearance-ul creatininei 60 ml/min (tratament asociat) ≤- Creatin fosfokinaza (CPK) 2,5 x LSVN ≥- Hemoglobina 9 g/l.

Aceleași criterii, enunțate mai sus, trebuie să fie îndeplinite și înainte de reluarea tratamentului. În caz contrar, tratamentul trebuie amânat cu cel mult 3 săptămâni, până când criteriile sunt îndeplinite.

Monitorizarea suplimentară a parametrilor hematologici bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK trebuie să se facă săptămânal în cursul primelor două cicluri de tratament și cel puțin o dată între ciclurile de tratament, pentru cele următoare.

Trebuie administrată aceeași doză în toate ciclurile de tratament, în condițiile în care nu se observă toxicitate de gradul 3-4 iar pacientul îndeplinește criteriile pentru reluarea tratamentului.

Ajustările de doză în timpul tratamentului

Înainte de reluarea tratamentului, pacienții trebuie să îndeplinească criteriile inițiale enunțate mai sus. În cazul în care, oricând în perioada dintre ciclurile de tratament, apare oricare din următoarele evenimente, doza trebuie redusă la o valoare inferioară, conform tabelului 1 de mai jos pentru următoarele cicluri de tratament:

500/mm3,- Neutropenia < care durează mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecție 25.000/mm3Trombocitopenie <

- Creșterea bilirubinei > LSVN și/sau fosfataza alcalină > 2,5 x LSVN

- O creștere a aminotransferazelor (AST sau ALT) > 2,5 x LSVN (monoterapie) sau > 5 x LSVN (tratament asociat), care nu a revenit până în ziua 21

- Orice alte reacții adverse de gradul 3 și 4 (precum greață, vărsături, oboseală)

Odată ce s-a operat o reducere a dozei determinată de toxicitate, nu se recomandă creșterea dozei pentru ciclurile următoare. Dacă oricare dintre aceste reacții toxice reapar în ciclurile următoare la un pacient care înregistrează beneficii clinice, doza poate fi redusă în mod suplimentar (vezi mai jos). În caz de toxicitate hematologică pot fi administrați factori de stimulare a liniilor celulare, conform standardelor locale de practică.

Tabelul 1. Tabelul de modificare a dozei pentru Yondelis (utilizat ca monoterapie pentru sarcom de țesuturi moi (STM) sau în tratament asociat, pentru cancerul ovarian) și DLP

Vezi RCP-ul DLP pentru informații detaliate privind ajustarea dozei DLP.

În cazul în care sunt necesare ajustări suplimentare de doză, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului.

Durata tratamentului

În studiile clinice nu au existat limite pre-definite cu privire la numărul de cicluri de tratament administrate. Tratamentul a continuat atâta timp cât s-au înregistrat beneficii clinice. Yondelis a fost administrat timp de 6 sau mai multe cicluri la 29,5% și 52% dintre pacienți tratați, respectiv, cu monoterapie și cu tratament în asociere. Schemele terapeutice în monoterapie și în asociere au fost utilizate pentru 38 și respectiv, 21 de cicluri de tratament. Nu a fost observată toxicitate cumulativă la pacienții tratați cu cicluri de tratament multiple.

Copii și adolescenți

Din motive de eficacitate, Yondelis nu trebuie administrat copiilor și adolescenților sub 18 ani diagnosticați cu sarcoame pediatrice (vezi punctul 5.1 pentru rezultatele studiului privind sarcoamele pediatrice).

Vârstnici

Nu s-au efectuat studii specifice la vârstnici. În mod global, 20% dintre cei 1.164 de pacienți incluși în analiza integrată privind siguranța în studiile clinice de monoterapie au avut vârste peste 65 de ani. Din 333 de paciente cu cancer ovarian cărora li s-a administrat trabectedin în asociere cu DLP, 24% au avut vârsta de 65 de ani sau peste și 6% au avut vârsta peste 75 de ani. Nu au fost observate diferențe relevante privind profilul de siguranță pentru această grupă de pacienți. Se pare că clearance-ul plasmatic și volumul de distribuție al trabectedinului nu sunt influențate de vârstă. Prin urmare, nu se recomandă efectuarea de rutină a ajustărilor de doză numai pe baza criteriului de vârstă.

Insuficiență hepatică

Se recomandă o atitudine deosebit de precaută și pot fi necesare ajustări de doză la pacienții cu insuficiență hepatică, întrucât gradul de expunere sistemică la trabectedin este crescut, iar riscul de hepatotoxicitate poate fi crescut la rândul său. Pacienții cu valori serice crescute ale bilirubinei la momentul inițial nu trebuie tratați cu Yondelis. Valorile funcției hepatice trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu Yondelis, deoarece este posibil să fie indicate ajustări ale dozei (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4).

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii care să includă pacienți cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei < 30 ml/min pentru monoterapie, și < 60 ml/min pentru schema terapeutică în asociere), prin urmare Yondelis nu trebuie să fie utilizat la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4). Având în vedere caracteristicile farmacocinetice ale trabectedinului (vezi pct. 5.2), nu sunt justificate ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Mod de administrare

Se recomandă în mod insistent administrarea intravenoasă pe linie venoasă centrală (vezi pct. 4.4 și 6.6).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Efectele altor substanțe asupra trabectedinului Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți. Întrucât trabectedinul este metabolizat în principal de către izoenzima CYP3A4, concentrațiile plasmatice ale trabectedinului pot fi amplificate la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care inhibă puternic activitatea acestei izoenzime. În mod similar, administrarea concomitentă a trabectedinului cu inductori potenți ai izoenzimei CYP3A4 poate amplifica clearance- ul metabolic al trabectedinului. Două studii de fază 1 privind interacțiunea dintre medicamente in vivo au confirmat tendințele de amplificare și scădere a expunerii la trabectedin atunci când este administrat concomitent cu ketoconazolul și respectiv cu rifampicina. La administrarea concomitentă a ketoconazolului cu trabectedinul, expunerea plasmatică a trabectedinului a fost amplificată cu aproximativ 21% pentru Cmax și 66% pentru ASC, însă nu au fost identificate noi probleme privind siguranța. La pacienții cărora li se administrează trabectedin concomitent cu inhibitori potenți ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromicină sau aprepitant pe cale orală) este necesară monitorizarea atentă din perspectiva toxicității, iar astfel de administrări concomitente trebuie evitate, dacă este posibil. Dacă astfel de administrări concomitente sunt necesare, în cazul apariției toxicității trebuie aplicate ajustări adecvate ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4). Administrarea concomitentă a rifampicinei cu trabectedinul a determinat reducerea expunerii plasmatice a trabectedinului cu aproximativ 22% pentru Cmax și 31% pentru ASC. De aceea, utilizarea concomitentă a trabectedinului cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenobarbital, sunătoare) trebuie evitată, dacă este posibil (vezi pct. 4.4). Trebuie evitat consumul de alcool în timpul tratamentului cu trabectedin datorită hepatotoxicității medicamentului (vezi pct. 4.4). Datele preclinice au demonstrat că trabectedin este un substrat al P-gp. Administrarea concomitentă de inhibitori ai P-gp, de exemplu ciclosporină și verapamil, poate influența distribuția și/sau eliminarea trabectedinului. Relevanța acestei interacțiuni, de exemplu în privința toxicității asupra sistemului nervos central (SNC), nu a fost stabilită. În asemenea situații trebuie adoptate măsuri de precauție.

Sarcina Nu sunt disponibile date clinice suficiente privind utilizarea la femeile gravide. Cu toate acestea, având în vedere mecanismul său de acțiune cunoscut, trabectedinul poate determina malformații congenitale severe atunci când este administrat în timpul sarcinii. Trabectedinul traversează placenta atunci când este administrat la femele de șobolan gravide. Trabectedinul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului, trebuie informată asupra riscului potențial asupra fătului (vezi pct. 5.3) și trebuie monitorizată cu atenție. În cazul utilizării trabectedinului în ultima perioadă a sarcinii, trebuie monitorizate atent potențialele reacții adverse la nou-născuți. Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului și 8 luni după tratament, informând imediat medicul curant în cazul în care intervine o sarcină (vezi pct. 5.3). În cazul în care intervine o sarcină în timpul tratamentului, trebuie luată în considerare posibilitatea consilierii genetice. Alăptarea Nu se cunoaște dacă trabectedinul se excretă în laptele uman. Excreția trabectedinului în lapte nu a fost studiată la animale. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului și timp de 3 luni după tratament (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Bărbații de vârstă fertilă trebuie să utilizeze mijloace foarte eficace de contracepție pe durata tratamentului și 5 luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.4). Trabectedinul poate avea efecte genotoxice. Trebuie să se ceară sfatul privind oportunitatea conservării ovulelor sau a spermei înainte de tratament din cauza posibilității instalării unei infertilități ireversibile în urma tratamentului cu Yondelis. Consilierea genetică este, de asemenea, recomandată și pentru pacienții care doresc să aibă copii după tratament.