RCP · XOSPATA 40 mg

Tratamentul cu Xospata trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticanceroase.

Înainte de administrarea gilteritinib, pacienții cu LMA refractară sau recidivantă trebuie să aibă confirmarea unei mutații a tirozin-kinazei-3 similare FMS (FLT3) (duplicare tandem internă [internal tandem duplication, ITD] sau în domeniul tirozin-kinazei [tyrosine kinase domain, TKD]), pe baza unui test validat.

Xospata poate fi reluat pentru pacienții în urma unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) (vezi Tabel 1).

Doze

Doza inițială recomandată este de 120 mg de gilteritinib (trei comprimate a 40 mg) o dată pe zi.

Se recomandă efectuarea de teste biochimice, care să includă nivelul creatin-fosfokinazei înainte de inițierea tratamentului, în ziua 15 și lunar pe tot parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (ECG) înaintea inițierii tratamentului cu gilteritinib, în zilele 8 și 15 ale ciclului 1 și înaintea începerii următoarelor trei luni de tratament (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să efectueze un test de sarcină în interval de șapte zile înaintea inițierii tratamentului cu Xospata (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Se recomandă continuarea tratamentului până când pacientul nu mai obține beneficii clinice datorită Xospata sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Răspunsul ar putea fi întârziat; prin urmare, se recomandă continuarea tratamentului timp de cel puțin 6 luni, pentru a permite obținerea unui răspuns clinic.

În absența unui răspuns [pacientul nu a obținut remisiunea completă compozit (RCc)] după 4 săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 200 mg (cinci comprimate de 40 mg) o dată pe zi, dacă este tolerată sau justificată clinic.

Modificarea dozei

Tabelul 1: Recomandări privind întreruperea, reducerea și încetarea dozei de Xospata la pacienții cu LMA refractară sau recidivantă

a. Gradul 1 este ușor, gradul 2 este moderat, gradul 3 este sever, gradul 4 poate pune viața în pericol. b. Doza zilnică poate fi redusă de la 120 mg la 80 mg sau de la 200 mg la 120 mg.

c. RCc este definită ca rata de remisiune a tuturor RC (vezi pct. 5.1 pentru definiția RC), RCp [RC 109/L)]obținut cu excepția recuperării incomplete a trombocitelor (<100 x și RCi (a obținut toate criteriile pentru RC cu excepția recuperării hematologice incomplete cu neutropenie reziduală 109/L<1 x cu sau fără recuperarea completă a trombocitelor).

Persoanele vârstnice

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥65 de ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau moderată (clasa B Child-Pugh). Xospata nu este recomandat pentru pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate pentru această populație (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Xospata la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Dată fiind legarea in vitro la 5HT (vezi pct. 4.5), există un potențial impact 2B asupra dezvoltării cardiace la pacienții cu vârsta sub 6 luni.

Mod de administrare

Xospata este destinat administrării orale.

Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Acestea trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie rupte sau zdrobite.

Xospata trebuie administrat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză este omisă sau nu este luată la ora obișnuită, doza trebuie administrată cât mai curând posibil în aceeași zi și pacienții trebuie să revină la programul normal în ziua următoare. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, pacienții nu trebuie să ia o altă doză, ci trebuie să revină la programul normal în ziua următoare.

Gilteritinib este metabolizat în principal de enzimele CYP3A, a căror activitate poate fi indusă sau inhibată de anumite medicamente administrate concomitent. Efectele altor medicamente asupra Xospata Inductorii CYP3A/P-gp Utilizarea concomitentă a Xospata cu inductori puternici ai CYP3A/P-gp (de exemplu, fenitoină, rifampină și sunătoare) trebuie evitată, deoarece aceștia pot reduce concentrațiile plasmatice de gilteritinib. La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de rifampicină (600 mg), un inductor puternic al CYP3A/P-gp, până la starea staționară, cu o doză unică de 20 mg de gilteritinib a redus Cmax medie de gilteritinib cu 27% și, respectiv, ASCinf medie cu 70%, în comparație cu subiecții cărora li s-a administrat doar o doză unică de gilteritinib (vezi pct. 4.4). Inhibitorii CYP3A, P-gp și/sau BCRP Inhibitorii puternici ai CYP3A, P-gp și/sau BCRP (de exemplu, voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicină, eritromicină, captopril, carvedilol, ritonavir, azitromicină) pot crește concentrațiile plasmatice de gilteritinib. O doză unică de 10 mg de gilteritinib administrată concomitent cu itraconazol (200 mg o dată pe zi timp de 28 de zile), un inhibitor puternic al CYP3A, P-gp și BCRP, la subiecți sănătoși a determinat o creștere aproximativă de 20% a Cmax medie și o creștere de 2,2 ori a ASCinf medie, în raport cu subiecții cărora li s-a administrat doar o doză unică de gilteritinib. Expunerea la gilteritinib a crescut de aproximativ 1,5 ori la pacienții cu LMA refractară sau recidivantă, atunci când acesta a fost administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A, P-gp și/sau BCRP (vezi pct. 4.4). Efectele Xospata asupra altor medicamente Gilteritinib ca inhibitor sau inductor Gilteritinib nu este nici inhibitor, nici inductor al CYP3A4 sau un inhibitor al MATE1 in vivo. Caracteristicile farmacocinetice ale midazolam (un substrat sensibil la CYP3A4) nu au fost afectate semnificativ (Cmax și ASC au crescut cu aproximativ 10%) după administrarea gilteritinib (300 mg) o dată pe zi timp de 15 zile la pacienți cu LMA refractară sau recidivantă cu mutație FLT3. În plus, caracteristicile farmacocinetice ale cefalexin (un substrat sensibil la MATE1) nu au fost afectate semnificativ (Cmax și ASC au scăzut cu mai puțin de 10%) după administrarea gilteritinib (200 mg) o dată pe zi timp de 15 zile la pacienți cu LMA refractară sau recidivantă cu mutație FLT3. Gilteritinib este un inhibitor al P-gp, BCRP și OCT1 in vitro. Deoarece nu sunt disponibile date clinice, nu poate fi exclus faptul că gilteritinib ar putea inhiba acești transportori la doze terapeutice. Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de gilteritinib cu substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxină, dabigatran etexilat), BCRP (de exemplu, mitoxantronă, metotrexat, rosuvastatină) și OCT1 (de exemplu, metformin). Receptor 5HT2B sau receptor nespecific sigma În baza datelor obținute in vitro, gilteritinib poate reduce efectele medicamentelor ce țintesc receptorul 5HT2B sau receptorul nespecific sigma (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei de exemplu, escitalopram, fluoxetină, sertralină). Evitați utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu gilteritinib, cu excepția cazului în care această utilizare este considerată esențială pentru îngrijirea pacientului.

Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei La femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă efectuarea unui test de sarcină cu șapte zile înainte de inițierea tratamentului cu gilteritinib. Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode eficiente de contracepție (metode care asigură un risc de sarcină sub 1%) pe parcursul tratamentului și timp de 6 luni după tratament. Nu se știe dacă tratamentul cu gilteritinib poate reduce eficiența contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care folosesc contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de contracepție cu barieră. Bărbații cu potențial de reproducere trebuie sfătuiți să utilizeze metode eficiente de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin

Sarcina Gilteritinib poate dăuna fătului atunci când este administrat la femei gravide. Datele provenite din utilizarea gilteritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile privind reproducerea la șobolani au arătat că gilteritinib a cauzat suprimarea creșterii fetale, decese embrio-fetale și teratogenicitate (vezi pct. 5.3). Gilteritinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente. Alăptarea Nu se cunoaște dacă gilteritinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Datele disponibile din studiile la animale au indicat excreția gilteritinib și a metaboliților săi în laptele femelelor de șobolan aflate în perioada de lactație și distribuția către țesuturile puilor de șobolan prin lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu gilteritinib și timp de cel puțin două luni după ultima doză. Fertilitatea Nu există date privind efectul gilteritinib asupra fertilității la oameni.