RCP · XIDOFA 500 mg/20 mg

Doze

Doza recomandată este de 1 comprimat (500 mg/20 mg) de două ori pe zi.

Reacţiile adverse care apar în urma administrării naproxen pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai mici doze eficiente pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă (vezi pct. 4.4). La pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu un AINS, trebuie avută în vedere o doză zilnică mai mică de naproxen sau alt AINS. Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerată adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă.

Tratamentul trebuie continuat pentru atingerea obiectivelor individuale de tratament, trebuie revizuit periodic şi întrerupt în cazul în care nu se observă niciun beneficiu sau apare o înrăutățire a stării pacientului.

Având în vedere eliberarea întârziată a naproxenului din formula enterosolubilă (3-5 ore), Xidofa nu trebuie utilizat pentru tratamentul afecţiunilor dureroase acute (precum durere dentară). Cu toate acestea, puseele din osteoartrită, poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă pot fi tratate cu Xidofa.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Xidofa trebuie administrat cu precauţie şi trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală. Trebuie avută în vedere reducerea dozei zilnice totale de naproxen (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg (500 mg de două ori pe zi) de naproxen nu este considerată corespunzătoare, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă şi, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.

Xidofa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30ml/minut) deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei care efectuează şedinţe de dializă s-a observat acumularea metaboliţilor naproxenului (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, Xidofa trebuie administrat cu precauţie şi trebuie monitorizată cu atenţie funcţia hepatică. Trebuie avută în vedere reducerea dozei zilnice totale de naproxen (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerată adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.

Xidofa este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici (>65 ani)

Pacienţii vârstnici sunt expuşi unui risc crescut de apariţie a consecinţelor grave ale reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg (500 mg de două ori pe zi) de naproxen nu este considerată adecvată (de exemplu la pacienţi vârstnici cu funcţie renală alterată sau greutate corporală scăzută), trebuie utilizat un tratament cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă şi, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Xidofa la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatul Xidofa trebuie înghiţit întreg, cu apă şi nu trebuie rupt, mestecat sau sfărâmat.

Se recomandă ca Xidofa să fie administrat cu cel puţin 30 minute înainte de a consuma alimente (vezi pct. 5.2).

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Contraindicaţii pentru administrarea concomitentă (vezi pct. 4.3) Medicamente antiretrovirale S-a raportat că omeprazolul, amestecul racemic dintre R+S omeprazol (esomeprazol), interacţionează cu unele medicamente antiretrovirale. Importanţa clinică şi mecanismele responsabile de aceste interacţiuni nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia medicamentului antiretroviral. Alte posibile mecanisme ale interacţiunilor sunt pe calea izoenzimei CYP2C19. Pentru unele medicamente antiretrovirale, cum sunt atazanavir şi nelfinavir, s-au raportat concentraţii plasmatice scăzute în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (scădere de aproximativ 75% a ASC, Cmax şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg pe zi) a redus valorile medii ale ASC, Cmax şi Cmin pentru nelfinavir cu 36-39% şi valorile medii ale ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 cu 75-92%.

Pentru alte medicamente antiretrovirale, cum sunt saquinavir, s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice. Există şi anumite medicamente antiretrovirale pentru care nu s-a raportat modificarea concentraţiilor plasmatice în cazul administrării concomitente cu omeprazol.

Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu Xidofa şi atazanavir. Cu toate acestea, având în vedere proprietăţile farmacodinamice şi farmacocinetice similare ale omeprazol şi esomeprazol, nu se recomandă administrarea concomitentă de atazanavir şi nelfinavir cu esomeprazol, iar administrarea concomitentă cu Xidofa este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu precauţii Alte analgezice incluzând inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 Administrarea concomitentă a două sau mai multe AINS trebuie evitată deoarece poate creşte riscul de reacţii adverse, în special a ulcerului şi hemoragiilor gastrointestinale. Administrarea concomitentă a Xidofa cu alte AINS, cu excepţia acidului acetilsalicilic în doze mici (≤ 325 mg/zi) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic Xidofa poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic în doze mici (≤ 325 mg/zi). În studiile clinice, pacienţii trataţi cu Xidofa concomitent cu acid acetilsalicilic în doze mici nu au prezentat o creştere a incidenţei ulcerului gastric comparativ cu pacienţii trataţi cu Xidofa în monoterapie (vezi pct. 5.1). Cu toate acestea, administrarea concomitentă a acidului acetilsalicilic şi Xidofa poate creşte riscul de evenimente adverse grave (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Datele de farmacodinamie clinică sugerează că utilizarea concomitentă de naproxen mai mult de o zi consecutiv poate inhiba efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra funcției plachetare și că această acțiune inhibitorie poate persista până la câteva zile după oprirea tratamentului cu naproxen. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei interacțiuni.

Tacrolimus 8 Similar altor AINS, există un risc posibil de nefrotoxicitate atunci când AINS sunt administrate concomitent cu tacrolimus. S-a raportat creşterea concentraţiei serice a tacrolimus la administarea concomitentă a esomeprazolului. În timpul tratamentului cu Xidofa, trebuie monitorizate atent atât concentraţiile de tacrolimus cât şi funcţia renală (clearance-ul creatininei), iar doza de tacrolimus trebuie ajustată dacă este necesar.

Ciclosporină Similar altor AINS, se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente cu ciclosporină, din cauza riscului crescut de nefrotoxicitate.

Diuretice Studiile clinice, ca şi constatările din perioada de după punerea pe piaţă, au demonstrat că AINS pot reduce efectul natriuretic al furosemidei şi tiazidelor la unii pacienţi. Acest răspuns a fost atribuit inhibiţiei sintezei renale de prostaglandine. În timpul tratamentului concomitent cu AINS, pacientul trebuie monitorizat atent pentru semnele insuficienţei renale, dar şi pentru a asigura eficacitatea diureticului (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Administrarea concomitentă a AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, şi ISRS creşte riscul de sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4).

Corticosteroizi Există un risc crescut de hemoragii gastrointestinale atunci când se administrează concomitent corticosteroizi şi AINS incluzând inhibitori selectivi ai COX–2. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a AINS cu corticosteroizi (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai ECA/ Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II Raportările sugerează că AINS pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA şi al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II; AINS pot creşte de asemenea riscul de afectare renală asociat administrării inhibitorilor ECA sau antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. Asocierea AINS cu inhibitori ai ECA sau cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie administrată cu precauţie la pacienţii vârstnici, cu depleţie de volum sau cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 ).

Digoxină AINS pot creşte concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiace în cazul administrării concomitente cu glicozide cardiace precum digoxina.

Litiu AINS au determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de litiu şi reducerea clearance-ului renal al litiului. Aceste efecte au fost atribuite inhibiţiei sintezei renale de prostaglandine de către AINS. Astfel, când se administrează concomitent AINS şi litiu, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru semne de toxicitate indusă de litiu.

Metotrexat Atunci când este administrat împreună cu inhibitori de pompă de protoni, la unii pacienţi s-a raportat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Pentru AINS s-a raportat reducerea secreţiei tubulare a metotrexatului în modele animale. Aceasta poate arăta că atât esomeprazolul cât şi naproxenul pot creşte toxicitatea metotrexatului. Relevanţa clinică poate fi mai mare la pacienţii care primesc doze mari de metotrexat şi la pacienţii cu disfuncţie renală. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente cu metotrexat. La administrarea unor doze mari de metotrexat, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu Xidofa.

Sulfoniluree, hidantoine 9 Naproxen se leagă puternic de albumina plasmatică; astfel, are un potenţial teoretic de interacţiune cu alte medicamente care se leagă de albumină, cum sunt sulfonilureele şi hidantoinele. Pacienţii trataţi simultan cu naproxen şi o hidantoină, sulfonamidă sau sulfoniluree trebuie monitorizaţi pentru ajustarea dozei dacă aceasta este necesară.

Clopidogrel Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat o interacţiune farmacocinetică (FC)/farmacodinamică(FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere de urmată de 75 mg/zi doză zilnică de întreţinere) şi esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală), rezultând în scăderea expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40%, ducând la o scădere a inhibării plachetare maxime (indusă de ADP ) cu 14%.

Într-un studiu clinic la indivizi sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost scăzută cu aproximativ 40% atunci când o combinaţie în doze fixe de 20 mg esomeprazol şi 81 mg acid acetilsalicilic a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel administrat singur. Cu toate acestea, nivelurile maxime de inhibiţie a agregării plachetare (indusă de ADP) la aceşti indivizi au fost aceleaşi în ambele grupuri.

Nu au fost realizate studii clinice privind interacţiunea dintre clopidogrel şi combinaţia în doze fixe naproxen + esomeprazol .

În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă a Xidofa şi clopidogrel trebuie descurajată (vezi pct. 4.4).

Anticoagulantele şi antiagregante plachetare AINS pot potenţa efectele anticoagulantelor orale (de exemplu warfarină, dicumarol), heparinelor şi antiagregantelor plachetare (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină a demonstrat că, în pofida unei uşoare creşteri a concentraţiei plasmatice minime a izomerului R, mai puţin potent al warfarinei, timpii de coagulare s-au situat în intervalul acceptat. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere a INR cu semnificaţie clinică în timpul tratamentului concomitent cu warfarină. Se recomandă monitorizarea atentă la iniţierea şi oprirea tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi cumarinici.

Beta-blocante Naproxenul şi alte AINS pot reduce efectul antihipertensiv al propranololului şi al altor beta-blocante.

Probenecid Probenecid administrat concomitent creşte concentraţiile plasmatice ale anionului naproxen şi prelungeşte semnificativ timpul de înjumătăţire al acestuia.

Medicamente cu absorbţie dependentă de valoarea pH-ului gastric Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi cu alţi IPP poate reduce sau creşte absorbţia medicamentelor cu absorbție dependentă de un pH-ul gastric. Ca şi în cazul altor medicamente care scad aciditatea intragastrică, absorbţia unor medicamente precum ketoconazol, itraconazol, posaconazol şi erlotinib poate să scadă, în timp ce absorbţia unor medicamente ca digoxina poate creşte, în timpul tratamentului cu esomeprazol. Utilizarea concomitentă cu posaconazol şi erlotinib trebuie evitată. Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a crescut biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la 2 din 10 pacienţi).

10 Alte informaţii privind interacţiunile medicamentoase Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol şi, fie a naproxen (AINS neselectiv), fie a rofecoxib (AINS selectiv COX-2) nu au identificat nicio interacţiune relevantă clinic.

Similar altor AINS, administrarea concomitentă de colestiramină poate întârzia absorbţia naproxenului.

La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere de 32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o creştere cu 31% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), însă nu a determinat creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice maxime de cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată după administrarea de cisapridă în monoterapie nu a avut valori mai mari în cazul administrării concomitente de cisapridă şi esomeprazol (vezi pct. 4.4). S-a demonstrat că esomeprazolul nu are efecte clinice relevante asupra farmacocineticii amoxicilinei şi chinidinei.

Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala izoenzimă care metabolizează esomeprazolul. Esomeprazolul este metabolizat şi pe calea CYP3A4. În legătură cu aceste izoenzime s-au observat următoarele: • administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere de 45% a clearance-ului substratului CYP2C19, diazepam. Este puţin probabil ca interacţiunea să aibă relevanţă clinică. • administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere de 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei la pacienţii cu epilepsie. • administrarea concomitentă de esomeprazol şi un inhibitor combinat al CYP2C19 şi CYP3A4, precum voriconazol, poate determina creşterea de peste două ori a expunerii la esomeprazol. • administrarea concomitentă de esomeprazol şi inhibitorului CYP3A4 claritromicină (500 mg de două ori pe zi), a determinat dublarea expunerii (ASC) la esomeprazol.

Ajustarea dozei de esomeprazol nu este necesară în niciunul dintre aceste cazuri.

Medicamente cunoscute ca inductori ai CYP2C19 sau CYP3A4 sau ai amândurora (ca rifampicină şi sunătoare) pot duce la scăderea nivelelor serice ale esomeprazolului, prin creşterea metabolizării esomeprazolului.

Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitori ai CYP 2C19. Într-un studiu încrucişat, omeprazolul, administrat în doze de 40mg la subiecţi sănătoşi, a crescut Cmax şi ASC pentru cilostazol cu 18%, respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii activi cu 29%, respectiv 69%.

Datele obţinute din studii la animale indică faptul că AINS pot creşte riscul de convulsii asociate antibioticelor din clasa chinolone. Pacienţii trataţi cu chinolone pot avea risc crescut de apariţie a convulsiilor.

Interacţiuni medicamentoase/cu analizele de laborator Naproxen poate reduce agregarea plachetară şi prelungi timpul de sângerare. Acest efect trebuie avut în vedere atunci când se determină timpul de sângerare.

Administrarea naproxen poate determina creşterea concentraţiilor urinare pentru 17-cetosteroizi din cauza interacţiunii dintre medicament şi/sau metaboliţii acestuia cu m-di-nitrobenzenul folosit pentru efectuarea acestei analize. Deşi măsurarea 17-hidroxi corticosteroizilor (testul Porter-Silber) nu pare a fi modificată din cauza artefactelor, se sugerează ca tratamentul cu naproxen să fie întrerupt temporar cu 72 ore înainte de efectuarea analizelor funcţiei suprarenalei în cazul în care se va folosi testul Porter-Silber.

11 Naproxen poate interfera cu unele analize urinare ale acidului 5-hidroxi indolacetic (5HIAA).

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Naproxen: Inhibarea sintezei de prostaglandine poate avea o influenţă negativă asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale. Datele din studiile epidemiologice sugerează creşterea riscului de avort spontan, de malformaţii cardiace şi de gastroschizis după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine în prima parte a sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte odată cu doza şi cu durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine determină o creştere a numărului de sarcini pierdute pre- şi postimplantare şi a mortalităţii embriofetale. În plus, la animalele la care s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză, a fost raportată o incidenţă crescută a diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare (a se vedea cap. 5.3).

La femeile care intenționează să rămână gravide, precum și în primul şi al doilea trimestru de sarcină, Xidofa nu trebuie administrat, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Începând cu săptămâna 20 de sarcină, utilizarea Xidofa poate provoca oligoamnios, rezultat ca urmare a disfuncției renale fetale. Poate apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și, de obicei, este reversibil după întreruperea tratamentului. În plus, au existat raportări de constricție a ductului arterial (ductus arteriosus) în urma tratamentului în cursul celui de al doilea trimestru, dintre care majoritatea s-au remis după încetarea tratamentului. Prin urmare, dacă naproxen este utilizat de către o femeie care intenţionează să rămână gravidă sau aflată în timpul primului şi celui de al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie menținută la cea mai mică valoare eficace și durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil. Monitorizarea prenatală pentru oligoamnios și constricție a ductului arterial trebuie luată în considerare după expunerea la Xidofa timp de câteva zile, începând cu săptămâna 20 de sarcină. Administrarea de Xidofa trebuie întreruptă dacă se constată oligoamnios sau constricție a ductului arterial. În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei de prostaglantine pot expune fătul la: • toxicitate cardiopulmonară (cu constricție / închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară); • disfuncţie renală (vezi mai sus) iar la sfârşitul sarcinii mama şi nou-născutul, la: • o posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate surveni la doze foarte mici. • inhibarea contracţiilor uterine, cu întârzierea sau prelungirea travaliului. Ca urmare, este contraindicată administrarea Xidofa în al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Esomeprazol: Datele privind utilizarea esomeprazol la gravide sunt limitate. În cazul amestecului racemic de omeprazol, datele obținute de la un număr mare de sarcini expuse, din cadrul unor studii epidemiologice, nu au indicat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile cu esomeprazol efectuate la animale nu au indicat niciun efect nociv direct sau indirect asupra dezvoltării embrionare/fetale. Studiile cu amestec racemic efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, nașterii sau dezvoltării postnatale.

Alăptarea Naproxen este excretat în cantităţi mici în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se elimină în laptele uman. O raportare de caz publicată în legătură cu amestecul racemic de omeprazol a indicat excreţia în cantităţi mici în laptele uman (doza ajustată în funcţie de greutate <7%). Xidofa nu trebuie administrat în timpul alăptării.

12 Fertilitatea Administrarea AINS precum naproxen poate afecta fertilitatea la femei. Administrarea Xidofa nu este recomandată la femeile care intenţionează să rămână gravide (vezi pct. 4.4).