RCP · XANIRVA DUO 2,5 mg/50 mg

Doze

• SCA

Pacienţii trebuie să administreze o capsulă de Xanirva Duo de două ori pe zi în monoterapie sau, adaugată unei doze zilnice de 75 mg clopidogrel sau unei doze zilnice standard de ticlopidină.

Tratamentul trebuie evaluat periodic pentru fiecare pacient în parte, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Xanirva Duo trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.

• BAC/BAP

Pacienţii trebuie să ia o capsulă Xanirva Duo de 2 ori pe zi.

La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie să fie determinată în mod individual pentru fiecare pacient, pe baza evaluărilor regulate şi trebuie să ţină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscul de sângerare.

• SCA, BAC/BAP

Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar

La pacienţii cu evenimente trombotice acute sau cu proceduri vasculare şi care necesită tratament antiplachetar dual, continuarea tratamentului cu Xanirva Duo trebuie evaluată în funcţie de tipul de eveniment sau procedură şi regimul de tratament antiplachetar.

Doză omisă

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xanirva Duo

La trecerea pacienţilor de laadministrarea AVK la administrarea Xanirva Duo, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Xanirva Duo. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xanirva Duo şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5)

Trecerea de la Xanirva Duo la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Xanirva Duo la AVK. Pe parcursul trecerii la administrarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xanirva Duo poate contribui la o valoare crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Xanirva Duo la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xanirva Duo concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban 2,5 mg/acid acetilsalicilic. La întreruperea administrării Xanirva Duo, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xanirva Duo

La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xanirva Duo cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Xanirva Duo la anticoagulante administrate parenteral

Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Xanirva Duo.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Riscul de insuficiență renală și insuficiență renală acută poate fi crescut și mai mult de acidul acetilsalicilic. Administrarea Xanirva Duo este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Xanirva Duo este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C. Este necesară monitorizare medicală atentă atunci când pacienții cu insuficiență hepatică sunt tratați cu Xanirva Duo (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Riscul de hemoragie creşte odată cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Greutate corporală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Diferenţe legate de sex

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Xanirva Duo la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Xanirva Duo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Xanirva Duo esteindicat administrării orale.

Capsulele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi capsulele întregi, capsulele pot fi deschise și conţinutul capsulei poate fi zdrobit și amestecat cu apă, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Nu s-au efectuat studii de interacțiune utilizând Xanirva Duo. Deoarece Xanirva Duo conține rivaroxaban și acid acetilsalicilic, orice interacțiuni care au fost identificate individual cu acești agenți pot apărea cu Xanirva Duo. Inhibitori ai CYP3A4 și ai glicoproteinei-P (gp-P): Administrarea concomitentă de rivaroxaban și ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creștere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban și o creștere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creștere semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creșterea riscului de sângerare. În consecință, utilizarea Xanirva Duo nu este recomandată la pacienții la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanțe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de așteptat ca substanțele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puțin concentrațiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 și un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creștere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC și o creștere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Această creștere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut. (Pentru pacienții cu insuficiență renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 și gp-P, a determinat o creștere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru rivaroxaban. Cel mai probabil interacțiunea cu eritromicina nu este relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut. La subiecții cu insuficiență renală ușoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creștere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecții cu funcție renală normală. La subiecții cu insuficiență renală moderată, eritromicina a determinat o creștere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecții cu funcție renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficiența renală (vezi pct. 4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban și o creștere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Cel mai probabil interacțiunea cu fluconazolul nu este relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut. (Pentru pacienții cu insuficiență renală: vezi pct. 4.4). Trebuie evitată administrarea concomitentă a Xanirva Duo cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente pentru dronedaronă. Anticoagulante/terapie trombolitică Xanirva Duo poate crește riscul de sângerare dacă este administrat înainte de terapia trombolitică. Prin urmare, trebuie acordată atenție semnelor de sângerare externă sau internă (de exemplu, echimoze) la pacienții care urmează să primească terapie trombolitică. După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) și rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activității anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influențat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudență în cazul tratamentului concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). AINS/Medicamente antiinflamatoare și antireumatice Este necesară precauție dacă pacienții sunt tratați concomitent cu AINS și inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare, iar timpul de sângerare poate fi prelungit (vezi pct. 4.4). Medicamentele antiinflamatoare și antireumatice care conțin salicilați cresc riscul de ulcer gastrointestinal și sângerare. Utilizarea concomitentă (în aceeași zi) a unor AINS, cum sunt ibuprofenul și naproxenul, poate diminua efectul antiplachetar ireversibil al acidului acetilsalicilic. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută. Administrarea unor AINS, cum sunt ibuprofenul sau naproxenul, la pacienții cu risc cardiovascular crescut poate limita efectul cardioprotector al acidului acetilsalicilic (vezi pct. 4.4). Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul acidului acetilsalicilic în doze mici asupra agregării trombocitelor atunci când este administrat concomitent. Într-un studiu în care a fost luată o doză unică de 400 mg de ibuprofen cu 8 ore înainte sau 30 minute după administrarea unui medicament cu eliberare rapidă a acidului acetilsalicilic (81 mg), efectul acidului acetilsalicilic asupra formării tromboxanului sau agregării trombocitelor a fost redus. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate disponibile și a incertitudinilor la extrapolarea datelor ex vivo la situația clinică, nu este posibil să se tragă concluzii ferme cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului. Utilizarea ocazională a ibuprofenului este puțin probabil să provoace o interacțiune clinică relevantă. Inhibitori ai agregării plachetare A fost observată prelungirea timpului de sângerare relevantă clinic, după administrarea concomitentă de inhibitori ai agregării plachetare ale acidului acetilsalicilic, de ex. ticlopidină, clopidogrel. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menținere de 75 mg) nu a prezentat interacțiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creștere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienți; această creștere nu a fost corelată cu agregarea parchetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Glucocorticoizi sistemici Glucocorticoizii sistemici (cu excepția hidrocortizonului ca terapie de substituție pentru boala Addison) au crescut riscul de sângerare gastrointestinală și ulcere, atunci când sunt administrați concomitent cu acid acetilsalicilic. Alcool etilic Alcoolul a crescut riscul de ulcere gastrointestinale și hemoragie atunci când a fost administrat concomitent cu acid acetilsalicilic. Digoxină și litiu Acidul acetilsalicilic afectează excreția renală de digoxină și litiu, ducând la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestora. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de digoxină și litiu la inițierea și terminarea tratamentului cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea dozei. Medicamente antidiabetice de exemplu sulfoniluree și insulină Salicilații pot crește efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice. Astfel, o oarecare scădere a dozei de medicament antidiabetic poate fi adecvată dacă sunt utilizate doze mari de salicilați. Se recomandă un control crescut al glicemiei. Metotrexat Acidul acetilsalicilic crește toxicitatea hematologică a metotrexatului din cauza scăderii clearance-ului renal al metotrexatului de către acidul acetilsalicilic. Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă de metotrexat (la doze > 15 mg/săptămână) cu acid acetilsalicilic. La doze <15 mg/săptămână, trebuie efectuate evaluări săptămânale ale hemogramei în primele săptămâni de asociere. Este necesară o monitorizare suplimentară în prezența funcției renale chiar și ușor afectate, precum și la vârstnici (vezi pct. 4.3). Ciclosporină, tacrolimus Utilizarea concomitentă de AINS și ciclosporină sau tacrolimus poate crește efectul nefrotoxic al ciclosporinei și tacrolimusului. În cazul utilizării concomitente a acestor medicamente și acid acetilsalicilic, trebuie monitorizată funcția renală. Acidul valproic S-a raportat că acidul acetilsalicilic scade legarea valproatului de albuminele serice, crescând astfel concentrațiile plasmatice libere la starea de echilibru. Fenitoină Salicilatul scade legarea fenitoinei de albuminele plasmatice. Acest lucru poate să ducă la scăderea concentrației totale de fenitoină în plasmă și creșterea fracției de fenitoină liberă. Concentrația nelegată și, prin urmare, efectul terapeutic, nu par să fie modificate semnificativ. Inhibitori de anhidrază carbonică (acetazolamidă) Poate duce la acidoză severă și toxicitate crescută la nivelul sistemului nervos central. ISRS/IRSN La fel ca în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat asupra trombocitelor. Warfarină Trecerea pacienților de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activității factorului Xa și potențialului trombinic endogen au fost aditive. În cazul în care se dorește testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti- factor Xa, PiCT și Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influențate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activității factorului Xa și PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. Dacă se dorește testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influențate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice între warfarină și rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban și rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban și alți inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum) poate duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale rivaroxaban. Prin urmare, administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepția cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor și simptomelor de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 și gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio formă izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4. Nu au fost observate interacțiuni semnificative clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). S-a observat o scădere a efectului atunci când acidul acetilsalicilic a fost administrat concomitent cu antagoniști ai aldosteronului (spironolactonă și canrenoat), diuretice de ansă (de exemplu furosemid), agenți antihipertensivi (în special inhibitori ECA), agenți uricozurici (de exemplu, probenecid, benzbromaronă). Dacă este utilizat concomitent, metamizolul poate reduce efectul acidului acetilsalicilic asupra agregării trombocitelor. Prin urmare, metamizolul trebuie utilizat cu prudență la pacienții care iau Xanirva Duo pentru cardioprotecție. Parametri de laborator Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest (testul heparinei) sunt modificați conform previziunilor prin modul de acțiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Sarcina Siguranța și eficacitatea Xanirva Duo la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile cu rivaroxaban la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate avea un efect dăunător asupra sarcinii și/sau dezvoltării embrionare/fetale. Datele din studiile epidemiologice indică un risc crescut de avort spontan, deformări ale inimii și gastroschizis în urma utilizării unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor la începutul sarcinii. Din cauza potențialei toxicități asupra funcției de reproducere, riscului intrinsec de sângerare, al dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, riscului crescut de avort, malformații ale inimii și gastroschizis, Xanirva Duo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Xanirva Duo. Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea Xanirva Duo la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele din studiile la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Cantități mici din substanța activă acid acetilsalicilic și metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Prin urmare, Xanirva Duo este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament luând în considerare beneficiul alăptării pentru sugar și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu Xanirva Duo la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilității. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de șobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilității cu administrarea de rivaroxaban (vezi pct. 5.3). Acidul acetilsalicilic aparține unui grup de medicamente (AINS) care pot afecta fertilitatea la femei. Acest efect este reversibil la oprirea medicamentului.