RCP · XALKORI

Tratamentul cu XALKORI trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Testarea ALK şi ROS1

Pentru selectarea pacienţilor pentru tratamentul cu XALKORI este necesară o testare precisă şi validată fie a ALK, fie a ROS1 (vezi pct. 5.1 pentru informaţii privind testările utilizate în studiile clinice).

Înainte de iniţierea tratamentului cu crizotinib, trebuie stabilit dacă există NSCLC cu mutaţie ALK- pozitivă, NSCLC cu mutaţie ROS1-pozitivă, ALCL cu mutaţie ALK-pozitivă sau IMT cu mutaţie ALK-pozitivă. Evaluarea trebuie efectuată de laboratoare cu competenţă demonstrată în tehnologia specifică care se utilizează (vezi pct. 4.4).

Doze

Pacienţi adulţi cu NSCLC avansat ALK-pozitiv sau ROS1-pozitiv Schema terapeutică recomandată pentru crizotinib este de 250 mg de două ori pe zi (500 mg pe zi), administrată în mod continuu.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu ALCL ALK-pozitiv sau IMT ALK-pozitivă Schema recomandată pentru doza inițială de crizotinib la pacienții copii și adolescenți se bazează pe suprafața corporală (SC). Doza recomandată de crizotinib pentru pacienţi copii şi adolescenţi cu ALCL sau IMT este de 280 mg/m2 administrată pe cale orală de două ori pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu SC ≥ 1,34 m2 este prezentată în Tabelul 1. Dacă este necesar, obțineți doza dorită prin combinarea diferitelor concentrații ale capsulelor de crizotinib.

Tabelul 1. Pacienți copii și adolescenți cu suprafața corporală (SC) ≥ 1,34 m2: doza inițială recomandată pentru crizotinib capsule* Suprafaţa corporală (SC)* Doza (de două ori pe zi) Doza zilnică totală 2 1,34 – 1,51 m 400 mg 800 mg (2 × 200 mg capsule) 1,52 – 1,69 m2 450 mg 900 mg (1 × 200 mg capsule + 1 × 250 mg capsule) ≥1,70 m2 500 mg 1000 mg (2 × 250 mg capsule) *Se referă la XALKORI 200 mg și 250 mg capsule. ** Pentru pacienții copii și adolescenți cu SC < 1,34 m2, consultați Tabelul 2.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu SC < 1,34 m2, trebuie utilizate granule din formularea XALKORI capsule care trebuie deschise. Doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu SC < 1,34 m2 este prezentată în Tabelul 2.

Granulele sunt incluse în capsule cu 3 concentrații de dozare: 20 mg, 50 mg și 150 mg crizotinib. Dacă este necesar, obțineți doza dorită prin combinarea diferitelor concentrații de granule de crizotinib din capsulele care trebuie deschise. Nu vor fi necesare mai mult de 4 capsule pentru o singură doză (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2. Pacienți copii și adolescenți cu suprafața corporală (SC) între 0,38 m2 și 1,33 m2: doza inițială recomandată pentru crizotinib granule* Suprafață corporală Doză (de două ori pe zi) Doza zilnică totală (SC)** între 0,38 și 0,46 m2 120 mg 240 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg) între 0,47 și 0,51 m2 140 mg 280 mg (2× 20 mg + 2 × 50 mg) între 0,52 și 0,61 m2 150 mg 300 mg (1 × 150 mg) între 0,62 și 0,80 m2 200 mg 400 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) între 0,81 și 0,97 m2 250 mg 500 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg) între 0,98 și 1,16 m2 300 mg 600 mg (2 × 150 mg) între 1,17 și 1,33 m2 350 mg 700 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg) * Se referă la 20 mg, 50 mg și 150 mg de granule de crizotinib în capsule care trebuie deschise. ** Doza recomandată pentru pacienții cu SC mai mică de 0,38 m2 nu a fost stabilită. Pentru pacienții copii și adolescenți cu SC ≥ 1,34 m2, vezi Tabelul 1.

Administrați crizotinib la pacienții copii și adolescenți sub supravegherea unui adult.

Ajustări ale dozei Întreruperea administrării dozelor şi/sau reducerea dozei pot fi necesare în funcţie de profilul de siguranţă şi de tolerabilitate al fiecărui pacient.

Pacienţi adulţi cu NSCLC avansat ALK-pozitiv sau ROS1-pozitiv La 1722 pacienţi adulţi cu NSCLC ALK-pozitiv sau ROS1-pozitiv trataţi cu crizotinib în studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 3%) asociate cu întreruperea administrării dozelor au fost neutropenie, creştere a valorilor serice ale transaminazelor, vărsături şi greaţă. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 3%) asociate cu reducerea dozei au fost creştere a valorilor serice ale transaminazelor şi neutropenie. În cazul în care este necesară reducerea dozei la pacienţii trataţi cu crizotinib 250 mg administrat oral de două ori pe zi, atunci doza de crizotinib trebuie redusă cum se arată mai jos. • Prima reducere a dozei: XALKORI 200 mg administrat oral de două ori pe zi • A doua reducere a dozei: XALKORI 250 mg administrat oral o dată pe zi • Administrarea se oprește definitiv dacă pacientul nu poate tolera XALKORI 250 mg administrat oral o dată pe zi

În tabelele 3 şi 4 sunt prezentate recomandări cu privire la reducerea dozei pentru toxicităţile hematologice şi non-hematologice. Pentru pacienţii trataţi cu o doză de crizotinib mai mică de 250 mg de două ori pe zi, vor fi urmate recomandările de reducere a dozei furnizate în tabelele 3 şi 4.

Tabelul 3. Pacienţi adulţi: Modificare a dozei de XALKORI – toxicităţi hematologicea,b Gradul CTCAEc Tratamentul cu XALKORI Grad 3 Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la Grad ≤ 2, apoi se reia cu aceeaşi schemă terapeutică Grad 4 Se întrerupe temporar, până când evenimentul se remite la Grad ≤ 2, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzutăd, e a. Cu excepţia limfopeniei (dacă nu este asociată cu evenimente clinice, de exemplu, infecţii oportuniste). b. Pentru pacienţii la care se dezvoltă neutropenie şi leucopenie, vezi şi pct. 4.4 şi 4.8. c. Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer (INC) d. În cazul recidivei, administrarea dozelor trebuie întreruptă temporar, până când evenimentul se remite la Grad ≤ 2, apoi administrarea trebuie reluată, cu doza de 250 mg o dată pe zi. Administrarea XALKORI trebuie oprită permanent în cazul altei recidive de gradul 4. e. Pentru pacienţii trataţi cu doza de 250 mg o dată pe zi sau a căror doză a fost redusă la 250 mg o dată pe zi, administrarea se întrerupe în timpul evaluării.

Tabelul 4. Pacienţi adulţi: Modificarea dozei de XALKORI – toxicităţi non-hematologice Gradul CTCAEa Tratamentul cu XALKORI Creştere de Grad 3 sau 4 a valorilor serice Se întrerupe temporar administrarea până când ale alanin aminotransferazei (ALT) sau evenimentul se remite la Grad ≤ 1 sau până la aspartat aminotransferazei (AST), cu valoarea iniţială, apoi se reia doza de 250 mg o dată bilirubinemie totală de Grad ≤ 1 pe zi şi se creşte la 200 mg de două ori pe zi dacă este tolerată clinicb, c Creştere de Grad 2, 3 sau 4 a valorilor Se oprește permanent serice ale ALT sau AST, cu creştere concomitentă de Grad 2, 3 sau 4 a bilirubinemiei totale (în absenţa colestazei sau hemolizei) Boală pulmonară interstiţială Se întrerupe temporar dacă se suspectează apariţia (BPI)/pneumonită de orice grad BPI/pneumonitei şi se oprește definitiv dacă se diagnostichează BPI/pneumonita indusă de tratamentd Prelungirea intervalului QTc de Grad 3 Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la Grad ≤ 1, se verifică şi, dacă este necesar, se corectează echilibrul electrolitic, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzutăb, c Prelungirea intervalului QTc de Grad 4 Se oprește permanent d, e Bradicardie Grad 2, 3 Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la Grad ≤ 1 sau la o frecvenţă cardiacă de 60 Simptomatică, poate fi severă şi sau mai mare semnificativă din punct de vedere medical, este indicată intervenţie medicală Se evaluează medicamentele administrate concomitent, cunoscute că ar putea determina bradicardie, precum şi medicamentele antihipertensive

Dacă se identifică medicamente administrate concomitent care ar putea cauza apariţia evenimentului şi se întrerupe administrarea acestora sau dacă se ajustează doza acestora, se reia terapia cu doza anterioară când evenimentul se remite la Grad ≤ 1 sau la o frecvenţă cardiacă de 60 sau mai mare

Dacă nu se identifică medicamente administrate concomitent care ar putea cauza apariţia evenimentului sau dacă administrarea acestora nu este întreruptă sau dacă nu li se modifică doza, se reia doza terapia cu anterioarăc când evenimentul se remite la Grad ≤ 1 sau la o frecvenţă cardiacă de 60 sau mai mare Bradicardie Grad 4d,e,f Se oprește permanent dacă nu se identifică medicamente administrate concomitent care ar putea Consecinţe cu potenţial letal, este indicată cauza apariţia evenimentului intervenţie de urgenţă Dacă se identifică medicamente administrate concomitent care ar putea cauza apariţia evenimentului şi se întrerupe administrarea acestora sau dacă se ajustează doza acestora, se reia terapia cu doza de 250 mg o dată pe zic când evenimentul se remite la Grad ≤ 1 sau la o frecvenţă cardiacă de 60 sau mai mare, cu monitorizare frecventă

Gradul CTCAEa Tratamentul cu XALKORI Tulburări de vedere de Grad 4 (pierdere a Se întrerupe în timpul evaluării pierderii severe de vederii) vedere a) Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer (INC) b) Administrarea XALKORI trebuie oprită permanent în cazul altor recidive de Grad ≥ 3. Vezi pct. 4.4 şi 4.8. c) Pentru pacienţii trataţi cu doza de 250 mg o dată pe zi sau a căror doză a fost redusă la 250 mg o dată pe zi, administrarea se întrerupe în timpul evaluării. d) Vezi pct. 4.4 şi 4.8. e) Frecvenţă cardiacă mai mică de 60 de bătăi pe minut (bpm). f) Se oprește permanent în cazul recidivei.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu ALCL ALK-pozitiv sau IMT ALK-pozitivă Dacă este necesară o reducere a dozei pentru pacienţii copii și adolescenți trataţi cu doza iniţială recomandată, atunci doza de XALKORI pentru pacienții copii și adolescenți cu SC < 1,34 m2 trebuie redusă aşa cum este prezentat în tabelul 5.

Tabelul 5. Pacienţi copii şi adolescenţi cu suprafața corporală (SC) ≥1 ,34 m2: Reduceri recomandate ale dozei de XALKORI capsule* Suprafaţa corporală

* * pe zi ) zi )

* Se referă la XALKORI 200 mg și 250 mg capsule. ** Pentru pacienții copii și adolescenți cu SC < 1,34 m2, vezi Tabelul 6. *** Întrerupeţi permanent la pacienţi care sunt incapabili să tolereze crizotinib după 2 reduceri ale dozei.

Dacă este necesară o reducere a dozei pentru pacienții copii și adolescenți tratați cu doza inițială recomandată, atunci doza de XALKORI pentru pacienții copii și adolescenți cu SC < 1,34 m2 trebuie redusă așa cum este prezentat în Tabelul 6.

Tabelul 6. Pacienți copii și adolescenți cu suprafața corporală (SC) între 0,38 m2 și 1,33 m2: Reduceri recomandate ale dozelor de XALKORI granule* Prima reducere de doză: A doua reducere de doză*** Suprafață Doză Doza Doză Doza corporală (de două ori pe zi) zilnică (de două ori pe zi) zilnică (SC)** totală totală între 0,38 și 90 mg 70 mg 180 mg 140 mg

200 mg 160 mg

300 mg 240 mg

400 mg 300 mg 0,97 m2 (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) (1 × 150 mg) între 0,98 și 220 mg 2 170 mg 1,16 m (1 × 20 mg + 1 × 50 mg + 440 mg 340 mg (1 × 20 mg + 1 × 150 mg) 1 × 150 mg) între 1,17 și 250 mg 200 mg 500 mg 400 mg 1,33 m2 (2 × 50 mg + 1 × 150 mg) (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) * Se referă la 20 mg, 50 mg și 150 mg de granule de crizotinib în capsule care trebuie deschise. ** Pentru copii și adolescenți cu SC ≥ 1,34 m2, vezi Tabelul 5.

7 *** Administrarea se oprește definitiv dacă pacientul nu poate tolera crizotinib după 2 reduceri de doză.

Modificările recomandate ale dozei pentru reacţii adverse hematologice şi non-hematologice la pacienţii copii şi adolescenţi cu ALCL ALK-pozitiv sau IMT ALK-pozitivă sunt prezentate în tabelele 7 şi respectiv 8.

Tabelul 7. Pacienţi copii şi adolescenţi: Modificări ale dozei de XALKORI pentru reacţii adverse hematologice Gradul CTCAEa Doza de XALKORI Numărul absolut de neutrofile (ANC) Scădere de gradul 4 a numărului Prima apariţie: Se întrerupe temporar până când evenimentul se de neutrofile remite la Grad ≤2, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzută.

A doua apariţie: Se oprește permanent în cazul recidivei complicate de neutropenie febrilă sau infecţie. Pentru neutropenie necomplicată de gradul 4, fie se opreşte permanent, fie se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la Grad ≤2, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzută.b Numărul de trombocite Scădere de gradul 3 a numărului Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la Grad de trombocite (cu sângerare ≤2, apoi se reia cu aceeaşi doză. concomitentă) Scădere de gradul 4 a numărului Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la de trombocite Grad ≤2, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzută. Se oprește permanent în cazul recidivei. Anemie Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la Gradul 3 Grad ≤2, apoi se reia cu aceeaşi doză. Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la Gradul 4 Grad ≤2, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzută. Se oprește permanent în cazul recidivei. a. Grade bazate pe Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCAE) ale Institutului Naţional de Cancer (INC), versiunea 4.0. b. Se opreşte permanent la pacienţii care nu sunt capabili să tolereze XALKORI după 2 reduceri ale dozei, cu excepţia cazului în care este indicat altfel în tabelele 5 și 6.

Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete, inclusiv formula leucocitară, săptămânal pentru prima lună de tratament şi apoi cel puţin lunar, cu monitorizare mai frecventă dacă apar anomalii de gradul 3 sau 4, febră sau infecţii.

Tabelul 8. Pacienţi copii şi adolescenţi: Modificări ale dozei de XALKORI pentru reacţii adverse non-hematologice Gradul CTCAEa Doza de XALKORI Creşterea ALT sau AST de Gradul 3 sau 4 cu Se întrerupe temporar până când evenimentul se bilirubină totală de Gradul ≤1 remite la Grad ≤1, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzută. Creşterea ALT sau AST de Gradul 2, 3 sau 4 Se oprește permanent. cu creşterea concomitentă a bilirubinei totale de Gradul 2, 3 sau 4 (în absenţa colestazei sau hemolizei) Boală pulmonară interstiţială/pneumonită Se oprește permanent. legată de medicament, de orice grad Prelungirea intervalului QTc de Gradul 3 Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la nivelul de la momentul iniţial sau la un

Gradul CTCAEa Doza de XALKORI interval QTc mai mic de 481 ms, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzută. Prelungirea intervalului QTc de Gradul 4 Se oprește permanent.

Bradicardie de Gradul 2, 3b Se întrerupe temporar până când evenimentul se remite la o frecvenţă cardiacă de repaus în Simptomatică, poate fi severă şi concordanţă cu vârsta pacientului (pe baza semnificativă din punct de vedere medical, percentilei 2,5 conform normelor specifice vârstei) se indică intervenţia medicală după cum urmează: 1 până la <2 ani: 91 bpm sau mai mult 2 până la 3 ani: 82 bpm sau mai mult 4 până la 5 ani: 72 bpm sau mai mult 6 până la 8 ani: 64 bpm sau mai mult >8 ani: 60 bpm sau mai mult Bradicardie de Gradul 4b,c Se oprește permanent dacă nu este identificată o medicaţie administrată concomitent care contribuie Consecinţe care pun viaţa în pericol, se la simptome. indică intervenţia medicală de urgenţă Dacă este identificată şi întreruptă medicaţia administrată concomitent care contribuie la simptome, sau dacă doza acesteia este ajustată, se reia la cel de-al doilea nivel de reducere a dozei din tabelul 5c până la remiterea la Gradul ≤1 sau la criteriile de frecvenţă cardiacă enumerate pentru managementul bradicardiei simptomatice sau severe, semnificativă din punct de vedere medical, cu monitorizare frecventă. Greaţă de Gradul 3 Gradul 3 (în ciuda terapiei medicale maximale): Se Aport oral inadecvat pentru mai mult de întrerupe temporar până la remitere, apoi se reia cu 3 zile, necesită intervenţie medicală următoarea doză mai scăzută.d Vărsături de Gradul 3, 4 Gradul 3 sau 4 (în ciuda terapiei medicale Mai mult de 6 episoade în 24 ore pentru mai maximale): Se întrerupe temporar până la remitere, mult de 3 zile, necesită intervenţie medicală, apoi se reia cu următoarea doză mai scăzută.d adică, hrănire pe sondă sau spitalizare; consecinţe care pun viaţa în pericol, se indică intervenţie de urgenţă Diaree de Gradul 3, 4 Gradul 3 sau 4 (în ciuda terapiei medicale Creştere la 7 sau mai multe scaune pe zi faţă maximale): Se întrerupe temporar până la remitere, de momentul iniţial, incontinenţă, se indică apoi se reia cu următoarea doză mai scăzută.d spitalizarea; consecinţe care pun viaţa în pericol, se indică intervenţie de urgenţă Tulburări oculare de Gradul 1 (simptome Gradul 1 sau 2: Monitorizaţi simptomele şi raportaţi uşoare), 2 (simptome moderate care orice simptome unui specialist oftalmolog. Luaţi în afectează capacitatea de a efectua activităţi considerare reducerea dozei pentru tulburări de ale vieţii zilnice adaptate vârstei) vedere de Gradul 2. Tulburări oculare de Gradul 3, 4 (pierderea Gradul 3 sau 4: Se întrerupe temporar până la vederii, scădere marcată a vederii) evaluarea pierderii severe a vederii. Se oprește permanent dacă la evaluare nu este găsită nicio altă cauză. a. Grade bazate pe Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCAE) ale Institutului Naţional de Cancer (INC), versiunea 4.0. b. Frecvenţa cardiacă de repaus mai mică decât percentila 2,5 conform normelor specifice vârstei. c. Se oprește permanent în cazul recidivei.

Gradul CTCAEa Doza de XALKORI d. Se opreşte permanent la pacienţii care nu sunt capabili să tolereze crizotinib după 2 reduceri ale dozei, cu excepţia cazului în care este indicat altfel în tabelele 5 și 6.

Insuficienţă hepatică

Crizotinib este metabolizat extensiv în ficat. Tratamentul cu crizotinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi tabelele 4 şi 8 şi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Ajustări pentru pacienţii adulţi cu NSCLC avansat ALK-pozitiv sau ROS1-pozitiv Nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale de crizotinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (fie valoarea serică a AST > limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi bilirubinemia totală ≤ LSVN sau orice valoare serică a AST şi bilirubinemie totală > LSVN, dar ≤ 1,5 × LSVN) pe baza clasificării Institutului Naţional de Cancer (INC). Se recomandă ca doza iniţială de crizotinib pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (orice valoare serică a AST şi bilirubinemie totală > 1,5 × LSVN şi ≤ 3 × LSVN) să fie de 200 mg de două ori pe zi. Se recomandă ca doza iniţială de crizotinib pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (orice valoare serică a AST şi bilirubinemie totală > 3 × LSVN) să fie de 250 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Nu a fost studiată ajustarea dozei de crizotinib conform clasificării Child-Pugh la pacienții cu insuficiență hepatică.

Ajustări pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu ALCL ALK-pozitiv sau IMT ALK-pozitivă Ajustările pentru pacienţii copii şi adolescenţi se bazează pe studiul clinic efectuat la pacienţi adulţi (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale de crizotinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară(fie valoarea serică a AST > LSVN şi bilirubinemia totală ≤ LSVN, fie orice valoare serică a AST şi bilirubinemie totală > LSVN, dar ≤ 1,5 × LSVN). Doza iniţială recomandată de crizotinib pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (orice valoare serică a AST şi bilirubinemie totală > 1,5 × LSVN şi ≤ 3 × LSVN) este prima reducere a dozei pe baza SC aşa cum se prezintă în tabelele 5 și 6. Doza iniţială recomandată de crizotinib pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (orice valoare serică a AST şi bilirubinemie totală > 3 × LSVN) este a doua reducere a dozei pe baza SC aşa cum se prezintă în tabelele 5 și 6.

Insuficienţă renală

Ajustări pentru pacienţii adulţi cu NSCLC avansat ALK-pozitiv sau ROS1-pozitiv Nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (60 ≤ clearance al creatininei [Clcr] < 90 ml/minut) sau moderată (30 ≤ Clcr < 60 ml/minut), deoarece analiza farmacocinetică populaţională nu a indicat nicio schimbare semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii la crizotinib la starea de echilibru la aceşti pacienţi. Concentraţiile plasmatice de crizotinib pot fi crescute la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/minut). La pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu necesită dializă peritoneală sau hemodializă, doza iniţială de crizotinib trebuie ajustată la 250 mg, administrată oral, o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 200 mg de 2 ori pe zi, pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale, după cel puţin 4 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Ajustări pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu ALCL ALK-pozitiv sau IMT ALK-pozitivă Ajustările pentru pacienţii copii şi adolescenţi se bazează pe informaţiile de la pacienţi adulţi (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (60 ≤ clearance al creatininei [Clcr] < 90 ml/minut) sau moderată (30 ≤ Clcr < 60 ml/minut), calculată folosind ecuaţia Schwartz. Doza iniţială recomandată de crizotinib pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/minut) care nu necesită dializă, este cea de-a doua reducere a dozei pe baza SC aşa cum se prezintă în tabelele 5 și 6. Doza poate fi crescută la prima reducere a dozei pe baza SC aşa cum se prezintă în tabelele 5 și 6 şi pe baza siguranţei şi toleranţei individuale, după cel puţin 4 săptămâni de tratament.

Vârstnici

Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea crizotinib la pacienţii copii şi adolescenţi cu NSCLC ALK-pozitiv sau ROS1- pozitiv nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Siguranţa şi eficacitatea crizotinib au fost stabilite la pacienţii copii şi adolescenţi cu ALCL sistemic, recidivat sau refractar, ALK-pozitiv cu vârsta de la 3 la <18 ani sau cu IMT nerezecabilă, recurentă sau refractară, ALK-pozitivă cu vârsta de la 2 la <18 ani (vezi pct. 4.8 și 5.1). Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu crizotinib la pacienţii copii şi adolescenţi cu ALCL ALK-pozitiv cu vârsta sub 3 ani sau la pacienţii copii şi adolescenţi cu IMT ALK-pozitivă cu vârsta sub 2 ani.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

XALKORI poate fi luat fie după o masă, fie pe nemâncate. Granulele XALKORI nu trebuie presărate pe alimente. Grepfrutul sau sucul de grepfrut trebuie evitate, deoarece pot creşte concentraţia plasmatică de crizotinib. Sunătoarea trebuie evitată, deoarece poate scădea concentraţia plasmatică de crizotinib (vezi pct. 4.5).

Dacă o doză este omisă, atunci trebuie luată de îndată ce pacientul sau îngrijitorul îşi aminteşte, cu excepţia cazului în care sunt mai puţin de 6 ore până la următoarea doză programată, caz în care pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă. Pacienţii nu trebuie să ia 2 doze în acelaşi timp pentru a compensa o doză omisă.

XALKORI 200 mg și 250 mg capsule Capsulele XALKORI de 200 mg și 250 mg trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, și nu trebuie zdrobite, dizolvate sau deschise.

XALKORI granule ambalate în capsule care trebuie deschise Granulele din capsulele care trebuie deschise nu trebuie mestecate, zdrobite sau presărate pe alimente. Învelișul capsulei nu trebuie să fie înghițit, ci deschis cu grijă, după cum urmează:

- Se ține capsula astfel încât inscripția „Pfizer” să se afle în partea de sus și se lovește ușor capsula pentru a vă asigura că toate granulele se află în jumătatea inferioară a capsulei. - Se strânge ușor partea de jos a capsulei. - Se ține cu grijă și și se răsucesc părțile de sus și cea de jos ale capsulei în direcții opuse și se trage pentru a deschide capsula. - Granulele pot fi administrate în 2 feluri după deschiderea capsulei (capsulelor): 1. Golirea conținutului direct în gura pacientului; SAU 2. Golirea conținutului într-un dispozitiv de dozare orală uscat, obținut din comerț (de exemplu, lingură, cupă pentru medicamente). Apoi, granulele sunt administrate în gura pacientului cu ajutorul dispozitivului de dozare. - Indiferent de opțiunea utilizată, se lovește ușor capsula pentru a se asigura că toate granulele sunt administrate.

Dacă întreaga doză prescrisă de granule ambalate în capsule care trebuie deschise nu poate fi administrată dintr-o dată, atunci granulele ambalate în capsule care trebuie deschise trebuie administrate în porții până când se administrează întreaga doză prescrisă. Imediat după administrarea fiecărei porții, trebuie să se administreze o cantitate suficientă de apă pentru a se asigura că întreaga cantitate de medicament a fost înghițită. După ce medicamentul a fost înghițit, pot fi ingerate alte

11 lichide sau alimente (cu excepția celor menționate la pct. 4.5, Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale crizotinib).

În prospect sunt furnizate pictograme detaliate privind modul de administrare a granulelor ambalate în capsule care trebuie deschise.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu ALCL ALK-pozitiv sau IMT ALK-pozitivă Se recomandă utilizarea antiemeticelor înainte de şi în timpul tratamentului cu crizotinib pentru a preveni greaţa şi vărsăturile la pacienţii copii şi adolescenţi cu ALCL ALK-pozitiv sau IMT ALK- pozitivă. Se recomandă agenţii antiemetici şi antidiareici standard pentru a gestiona toxicităţile gastro- intestinale. Se recomandă terapia de susţinere cum este hidratarea pe cale orală sau intravenoasă, aşa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.4).

Studii privind interacțiunile cu alte medicamente au fost efectuate la adulți. Interacţiuni farmacocinetice Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale crizotinib Administrarea concomitentă a crizotinib cu inhibitori puternici ai CYP3A este de aşteptat să crească concentraţiile plasmatice ale crizotinib. Administrarea orală concomitentă a unei doze unice de 150 mg crizotinibcu ketoconazol (200 mg de două ori pe zi), un inhibitor puternic al CYP3A, a determinat creşteri ale expunerii sistemice la crizotinib, cu valori ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul zero la infinit (ASCinf) şi ale concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) pentru crizotinib care au fost de aproximativ 3,2 ori şi, respectiv, 1,4 ori mai mari decât cele observate când crizotinib a fost administrat în monoterapie. Administrarea concomitentă a dozelor repetate de crizotinib (250 mg o dată pe zi) cu doze repetate de itraconazol (200 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic al CYP3A a determinat creşteri ale ASCtau şi Cmax ale crizotinib la starea de echilibru, care au fost de aproximativ 1,6 ori şi, respectiv, 1,3 ori mai mari decât cele observate atunci când crizotinib a fost administrat în monoterapie. De aceea, trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A (inclusiv, dar nu limitat la atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină şi eritromicină), cu excepţia cazului în care, beneficiul potenţial pentru pacient depăşeşte riscul, caz în care pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru reacţiile adverse la crizotinib (vezi pct. 4.4). Simulările care au utilizat modele farmacocinetice fiziologice (PBPK) au prezis creșterea cu 17% a ASC a crizotinib la starea de echilibru, după tratamentul concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A, diltiazem sau verapamil. Prin urmare, se recomandă precauție în cazul administrării concomitente a crizotinib cu inhibitori moderați ai CYP3A. De asemenea, grepfrutul sau sucul de grepfrut pot creşte concentraţiile plasmatice ale crizotinib şi trebuie evitate (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice ale crizotinib Administrarea concomitentă a dozelor repetate de crizotinib (250 mg de două ori pe zi) cu doze repetate de rifampicină (600 mg o dată pe zi), un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu 84% şi, respectiv, 79% a valorilor ASCtau şi Cmax ale crizotinib la starea de echilibru, comparativ cu crizotinib administrat în monoterapie.Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici de CYP3A, care includ, dar nu se limitează la carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină şi sunătoare (vezi pct. 4.4). Efectul unui inductor moderat, incluzând, dar fără a fi limitat la efavirenz sau rifabutină, nu este clar stabilit şi, de aceea, utilizarea concomitentă cu crizotinib trebuie, de asemenea, evitată (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu medicamente care cresc pH-ul gastric Solubilitatea în apă a crizotinibului depinde de pH, o valoare scăzută a pH-ului (acid) determinând o solubilitate crescută. XALKORI 200 mg și 250 mg capsule Administrarea unei doze unice de 250 mg de crizotinib capsule după un tratament cu esomeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 5 zile, a determinat o diminuare cu aproximativ 10% a expunerii totale la crizotinib (ASCinf) şi nu a determinat nicio modificare a expunerii plasmatice maxime (Cmax); nivelul de modificare al expunerii totale nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic. XALKORI granule ambalate în capsule care trebuie deschise Administrarea unei doze unice de 250 mg de crizotinib granule orale ambalate în capsule care trebuie deschise după un tratament cu esomeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 5 zile, a determinat o diminuare cu aproximativ 19% a ASCinf crizotinib și o diminuare a Cmax. Nivelul de modificare al expunerii totale nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale când crizotinibul este administrat concomitent cu medicamente care cresc pH-ul gastric (cum sunt inhibitorii pompei protonice, blocanţii H2 sau antiacidele). Medicamente ale căror concentraţii plasmatice pot fi influenţate de crizotinib După 28 de zile de tratament cu crizotinib 250 mg, administrat de două ori pe zi la pacienţii cu neoplasm, ASCinf a midazolam administrat oral a fost de 3,7 mai mare decât cea observată când midazolam a fost administrat în monoterapie, sugerând faptul că, crizotinib este un inhibitor moderat al CYP3A. Prin urmare, administrarea crizotinib concomitent cu substraturi CYP3A cu indice terapeutic îngust, care includ, dar nu se limitează la alfentanil, cisapridă, ciclosporină, derivaţi de ergot, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus şi tacrolimus trebuie evitată (vezi pct. 4.4). În cazul în care utilizarea concomitentă este necesară, trebuie efectuată monitorizarea clinică. Studiile efectuate in vitro au indicat faptul că crizotinib este un inhibitor al CYP2B6. Prin urmare, crizotinib poate avea potenţialul de a creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate de CYP2B6 (de exemplu, bupropionă, efavirenz). Studiile efectuate in vitro pe hepatocite umane au indicat faptul că crizotinib poate avea efect inductor asupra enzimelor reglate de receptorul pregnan X (PXR) şi asupra enzimelor reglate de receptorul androstan constitutiv (CAR) (de exemplu, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Totuşi, nu s-a observat niciun efect inductor in vivo când crizotinib a fost administrat concomitent cu midazolam - substrat test al CYP3A4. Trebuie manifestată precauţie la administrarea crizotinib concomitent cu medicamente care sunt metabolizate predominant de către aceste enzime. Trebuie să se ţină cont de faptul că eficacitatea contraceptivelor orale administrate concomitent poate fi redusă. Studiile efectuate in vitro au indicat că crizotinib este un inhibitor slab al uridin difosfat glucuronoziltransferazei (UGT)1A1 și al UGT2B7. De aceea, crizotinib poate avea potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate predominant de către UGT1A1 (de exemplu, raltegravir, irinotecan) sau UGT2B7 (de exemplu, morfină, naloxonă). Pe baza unui studiu efectuat in vitro, se prevede că crizotinib inhibă glicoproteina P de la nivelul intestinului. De aceea, administrarea de crizotinib concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P (de exemplu, digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină) poate creşte efectul terapeutic al acestora şi reacţiile adverse. Când crizotinib se administrează concomitent cu aceste medicamente se recomandă supravegherea clinică atentă. Crizotinib este un inhibitor al OCT1 şi OCT2 in vitro. De aceea, crizotinib poate avea potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale OCT1 sau OCT2 (de exemplu, metformină, procainamidă). Interacţiuni farmacodinamice În studiile clinice s-a observat prelungirea intervalului QT la administrarea crizotinib. De aceea, utilizarea concomitentă a crizotinib cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor (de exemplu, clasa IA [chinidină, disopiramidă] sau clasa III [de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă], metadonă, cisapridă, moxifloxacină, antipsihotice, etc.) trebuie luată în considerare cu precauţie. O monitorizare a intervalului QT trebuie efectuată în cazul utilizării concomitente cu aceste medicamente (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În timpul studiilor clinice a fost raportată bradicardia; de aceea, crizotinib se utilizează cu precauţie, din cauza riscului de bradicardie excesivă când se utilizează concomitent cu alte medicamente care pot induce bradicardie (de exemplu, blocante non-dihidropiridinice ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil şi diltiazem, beta-blocante, clonidină, guanfacină, digoxină, meflochină, anticolinesterazice, pilocarpină) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului cu XALKORI. Contracepţia la bărbaţi şi femei În timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după încheierea tratamentului trebuie să se utilizeze metode contraceptive adecvate (vezi pct. 4.5). Sarcina XALKORI poate produce efecte dăunătoare asupra fătului în cazul administrării la femeia gravidă. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu există date pentru femeile gravide care utilizează crizotinib. Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a mamei necesită tratament. Femeia gravidă sau pacientele care rămân gravide în timpul administrării crizotinib, sau pacienţii bărbaţi trataţi, ca parteneri ai femeilor gravide, trebuie înştiinţaţi cu privire la riscul potenţial asupra fătului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă crizotinib şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi în laptele uman. Din cauza efectelor potenţial dăunătoare asupra sugarului, mamele trebuie sfătuite să evite alăptarea în timpul tratamentului cu XALKORI (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Pe baza rezultatelor nonclinice de siguranţă, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu XALKORI (vezi pct. 5.3). Atât bărbaţii cât şi femeile trebuie sfătuiţi înainte de tratament cu privire la modul de menţinere a fertilităţii.