RCP · WASEDOC 150 mg

Doze

Wasedoc capsule poate fi utilizat la pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 8 ani și peste, care pot înghiți capsulele întregi.

Trebuie prescrisă doza menționată în tabelul de dozare relevant al unei formulări farmaceutice pentru vârsta și greutatea copilului.

Profilaxia accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice la pacienții adulți cu FANV cu unul sau mai mulți factori de risc (SPAF)

Tratamentul TVP și EP și profilaxia TVP și EP recurente la adulți (TVP/EP)

Dozele recomandate de dabigatran etexilat în indicațiile SPAF, TVP și EP sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru SPAF, TVP și EP

Pentru TVP/EP, recomandarea de utilizare a dabigatran etexilat 220 mg, prin administrarea unei capsule a 110 mg de două ori pe zi, se bazează pe analize farmacocinetice și farmacodinamice și nu a fost studiată în acest context clinic. Vezi mai jos și pct. 4.4, 4.5, 5.1 și 5.2.

În caz de intoleranță la dabigatran etexilat, pacienții trebuie instruiți să se adreseze imediat medicului curant, pentru a efectua conversia la o opțiune de tratament alternativă acceptabilă pentru profilaxia accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice asociate cu fibrilația atrială sau pentru TVP/EP.

Evaluarea funcției renale înainte de începerea tratamentului cu dabigatran etexilat și pe parcursul acestuia

La toți pacienții și mai ales la vârstnici (>75 de ani), deoarece insuficiența renală poate fi frecventă la această grupă de vârstă:

• Funcția renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat, pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (adică ClCr <30 ml/minut) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

• Funcția renală trebuie de asemenea evaluată atunci când apare suspiciunea de degradare a funcției renale în timpul tratamentului (de exemplu hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente).

Cerințe suplimentare la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienții cu vârsta mai mare de 75 de ani:

• Funcția renală trebuie evaluată în timpul tratamentului cu dabigatran etexilat cel puțin o dată pe an sau mai frecvent, la nevoie, în anumite situații clinice unde se suspicionează faptul că funcția renală ar putea scădea sau s-ar putea deteriora (de exemplu hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente cu anumite medicamente).

Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcției renale (ClCr în ml/minut) este metoda Cockcroft-Gault.

Durata utilizării

Durata utilizării dabigatranului etexilat în indicațiile SPAF, TVP și EP este prezentată în tabelul 2.

Tabelul 2: Durata utilizării pentru SPAF, TVP/EP

Doză omisă

O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată într-un interval de timp de până la 6 ore înainte de următoarea doză. Dacă au rămas mai puțin de 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care manifestă simptome gastro-intestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).

Modificarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie oprit și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul opririi acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK):

Momentul începerii tratamentului cu AVK trebuie ajustat pe baza valorilor ClCr, după cum urmează:

• ClCr ≥50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 3 zile înainte de oprirea tratamentului cu dabigatran etexilat

• ClCr ≥30-<50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 2 zile înainte de oprirea tratamentului cu dabigatran etexilat

Deoarece dabigatran etexilat poate afecta valoarea raportului internațional normalizat (INR), testele INR vor reflecta mai bine efectul AVK numai după oprirea timp de minimum 2 zile a administrării dabigatran etexilat. În această perioadă de timp, valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat de îndată ce INR este <2,0.

Cardioversia (SPAF)

Pacienții pot rămâne în tratament cu dabigatran etexilat pe parcursul efectuării procedurii de cardioversie.

Ablație prin cateter pentru fibrilație atrială (SPAF)

Ablația prin cateter poate fi efectuată la pacienții care urmează tratament cu dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi. Nu este necesară întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat (vezi pct. 5.1).

Intervenție coronariană percutanată (PCI) cu montare de stent (SPAF)

Pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară cărora li se efectuează o intervenție PCI cu montare de stent pot fi tratați cu dabigatran etexilat în asociere cu antiagregante plachetare după realizarea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Pentru modificările dozelor la această grupă de pacienți, vezi tabelul 1 de mai sus.

Pacienți cu risc de sângerare

Pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 și 5.2) trebuie atent monitorizați clinic (urmărindu-se semnele de sângerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decisă de către medic, în urma evaluării raportului beneficiu/risc potențial la pacientul individual (vezi tabelul 1 de mai sus). Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la identificarea pacienților cu risc crescut de sângerare cauzat de expunerea excesivă la dabigatran. Atunci când este identificată o expunere excesivă la dabigatran la pacienți cu risc crescut de sângerare, se recomandă o doză redusă de 220 mg, prin administrarea unei capsule a 110 mg de două ori pe zi. În momentul apariției unei sângerări relevante din punct de vedere clinic, tratamentul trebuie întrerupt.

La subiecții cu gastrită, esofagită sau reflux gastro-esofagian, poate fi avută în vedere reducerea dozei, pe seama riscului crescut de apariție a sângerărilor gastro-intestinale majore (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4).

Insuficiență renală

Tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr <30 ml/minut) (vezi pct. 4.3).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (ClCr 50-≤80 ml/minut) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/minut), doza recomandată de dabigatran etexilat este, de asemenea, de 300 mg, prin administrarea unei capsule a 150 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, la pacienții cu risc crescut de sângerare, trebuie avută în vedere administrarea unei doze reduse de dabigatran etexilat 220 mg, prin administrarea unei capsule a 110 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienții cu insuficiență renală se recomandă o monitorizare clinică atentă.

Administrarea concomitentă a dabigatranului etexilat împreună cu inhibitori slabi spre moderați ai glicoproteinei-P (gp-P), adică amiodaronă, chinidină sau verapamil

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente de amiodaronă sau chinidină (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Se recomandă reducerea dozei la pacienții cărora li se administrează concomitent verapamil (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 și 4.5). În această situație, dabigatranul etexilat și verapamilul trebuie administrate în același timp.

Greutate

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2), dar este recomandată monitorizarea clinică atentă a pacienților cu greutate corporală <50 kg (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Dabigatranul etexilat nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți pentru indicația de profilaxie a AVC și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV.

Tratamentul TEV și profilaxia TEV recurente la copii și adolescenți

În cazul tratamentului TEV la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie început după tratamentul cu un anticoagulant administrat pe cale parenterală timp de cel puțin 5 zile. Pentru profilaxia TEV recurente, tratamentul trebuie început după tratamentul anterior.

Dabigatran etexilat capsule trebuie luat de două ori pe zi, o doză dimineața și o doză seara, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Intervalul dintre doze trebuie să fie, pe cât posibil, 12 ore.

Doza recomandată de dabigatran etexilat capsule se bazează pe greutatea și vârsta pacientului, așa cum se arată în tabelul 3. Doza trebuie ajustată conform greutății și vârstei pe măsură ce tratamentul avansează.

Pentru combinațiile de greutate și vârstă care nu sunt cuprinse în tabelul de administrare nu pot fi furnizate recomandări de administrare a dozelor.

Tabelul 3: Doze unice și doze totale zilnice de dabigatran etexilat, în miligrame (mg), în funcție de greutatea în kilograme (kg) și vârsta în ani a pacientului

Doze unice care necesită combinații de mai mult de o capsulă:

300 mg: două capsule de 150 mg sau patru capsule de 75 mg 260 mg: o capsulă de 110 mg plus o capsulă de 150 mg sau una de 110 mg plus două capsule de 75 mg 220 mg: sub formă de două capsule de 110 mg 185 mg: o capsulă de 75 mg plus o capsulă de 110 mg 150 mg: o capsulă de 150 mg sau două capsule de 75 mg

Evaluarea funcției renale înainte de începerea tratamentului și pe parcursul acestuia

Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se calculeze rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) folosind formula Schwartz (metoda utilizată pentru evaluarea creatininei care trebuie verificată cu laboratorul local).

Tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat la copii și adolescenți cu o valoare a RFGe <50 ml/minut și 1,73 m2 (vezi pct. 4.3).

m2Pacienții cu o valoare a RFGe ≥50 ml/minut și 1,73 trebuie tratați cu o doză conformă tabelului 3.

În timpul tratamentului, funcția renală trebuie evaluată în anumite situații clinice, atunci când se suspicionează că funcția renală ar putea scădea sau s-ar putea deteriora (cum ar fi hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente etc).

Durata utilizării

Durata tratamentului trebuie individualizată pe baza evaluării raportului beneficiu/risc.

Doză omisă

O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată într-un interval de timp de până la 6 ore înainte de următoarea doză. Dacă au rămas mai puțin de 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

Nu trebuie niciodată administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții sau îngrijitorii trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care pacientul manifestă simptome gastro-intestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).

Modificarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie oprit și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul opririi acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK):

Pacienții trebuie să înceapă administrarea de AVK cu 3 zile înainte de a opri administrarea dabigatranului etexilat.

Deoarece dabigatranul etexilat poate afecta valoarea raportului internațional normalizat (INR), testele INR vor reflecta mai bine efectul AVK numai după oprirea timp de minimum 2 zile a administrării dabigatranului etexilat. În această perioadă de timp, valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat de îndată ce INR este <2,0.

Mod de administrare

Acest medicament este pentru administrare orală.

Capsulele se pot administra cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă, pentru a facilita transferul către stomac.

Pacienții trebuie instruiți să nu deschidă capsula, întrucât acest lucru poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Interacțiuni privind transportorul Dabigatranul etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Se așteaptă ca administrarea concomitentă de inhibitori ai gp-P (vezi tabelul 8) să producă o creștere a concentrațiilor plasmatice de dabigatran. În cazul în care nu este menționat altfel, în cazul administrării concomitente a dabigatranului cu inhibitori puternici ai gp-P este necesară monitorizarea clinică atentă (în vederea decelării semnelor de sângerare sau anemie). Reducerea dozei poate fi necesară în asociere cu unii inhibitori ai gp-P (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 5.1). Tabelul 8: Interacțiuni privind transportorul Inhibitori ai gp-P Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3) Ketoconazol Administrarea de ketoconazol a crescut valorile totale ale ASC0-∞ și Cmax pentru dabigatran de 2,38 ori, respectiv de 2,35 ori după o doză orală unică de 400 mg și de 2,53 ori, respectiv de 2,49 ori după multiple administrări orale a unor doze de 400 mg de ketoconazol o dată pe zi. Dronedaronă Atunci când dabigatranul etexilat și dronedarona au fost administrate simultan, valorile ASC0-∞ și Cmax ale dabigatranului total au crescut de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori, după multiple administrări a unor doze de 400 mg de dronedaronă de două ori pe zi și de 2,1 ori, respectiv 1,9 ori după administrarea unei doze unice de 400 mg. Itraconazol, ciclosporină Pe baza rezultatelor in vitro, poate fi de așteptat un efect similar cu al ketoconazolului. Glecaprevir / pibrentasvir S-a demonstrat că utilizarea concomitentă de dabigatran etexilat cu combinația în doze fixe a inhibitorilor gp-P glecaprevir/pibrentasvir determină creșterea expunerii la dabigatran și poate crește riscul de sângerare. Utilizarea concomitentă nu este recomandată Tacrolimus A fost evidențiat că, in vitro, tacrolimusul are un efect inhibitor asupra gp-P similar cu itraconazolul și ciclosporina. Dabigatranul etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic împreună cu tacrolimusul. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-P (everolimus) sugerează că efectul inhibitor al gp-P exercitat de tacrolimus este mai slab decât acela observat la inhibitorii puternici ai gp-P. Este necesară prudență în cazul utilizării concomitente (vezi pct. 4.2 și 4.4) Verapamil Atunci când dabigatranul etexilat (150 mg) a fost administrat pe cale orală concomitent cu verapamil, Cmax și ASC ale dabigatranului au fost crescute, dar amplitudinea acestor modificări diferă în funcție de momentul administrării și formularea farmaceutică a verapamilului (vezi pct. 4.2 și 4.4). Cea mai mare creștere a expunerii la dabigatran a fost observată odată cu prima doză de verapamil într-o formulare farmaceutică cu eliberare imediată, administrată cu o oră înainte de administrarea dabigatranului etexilat (creștere a Cmax de aproximativ 2,8 ori și a ASC de aproximativ 2,5 ori). Efectul a fost progresiv descrescător odată cu administrarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită (creștere a Cmax de aproximativ 1,9 ori și a ASC de aproximativ 1,7 ori) sau administrarea de doze repetate de verapamil (creștere a Cmax de aproximativ 1,6 ori și a ASC de aproximativ 1,5 ori). Nu a fost observată nicio interacțiune semnificativă la administrarea verapamilului în interval de 2 ore după dabigatran etexilat (creștere a Cmax de aproximativ 1,1 ori și a ASC de aproximativ 1,2 ori). Acest lucru se explică prin absorbția completă a dabigatranului după 2 ore. Amiodaronă Atunci când Wasedoc a fost administrat în asociere cu o doză orală unică de amiodaronă 600 mg, amploarea și viteza absorbției amiodaronei și a metabolitului său activ, DEA, nu au fost modificate semnificativ. ASC și Cmax ale dabigatranului au fost crescute de aproximativ 1,6 ori, respectiv 1,5 ori. Având în vedere timpul lung de înjumătățire plasmatică al amiodaronei, posibilitatea unei interacțiuni poate exista câteva săptămâni după oprirea administrării amiodaronei (vezi pct. 4.2 și 4.4). Chinidină Chinidina a fost administrată în doze de 200 mg la interval de două ore, până la o doză totală de 1000 mg. Dabigatranul etexilat a fost administrat de două ori pe zi timp de 3 zile consecutiv, în cea de-a treia zi cu sau fără chinidină. La administrarea concomitentă a chinidinei, parametrii ASCτ,ss și Cmax,ss au crescut în medie de 1,53 ori și respectiv 1,56 ori (vezi pct. 4.2 și 4.4). Claritromicină La administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) și dabigatran etexilat la voluntari sănătoși, a fost observată o creștere a ASC de aproximativ 1,19 ori și a Cmax de aproximativ 1,15 ori. Ticagrelor La administrarea concomitentă a unei doze unice de dabigatran etexilat

75 mg cu o doză de încărcare de ticagrelor 180 mg, ASC și Cmax ale

dabigatranului au crescut de 1,73 ori și respectiv 1,95 ori. După administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de două ori pe zi, expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori și respectiv de 1,46 ori pentru Cmax și ASC. Administrarea concomitentă a unei doze de încărcare de ticagrelor 180 mg și a unei doze de dabigatran etexilat 110 mg (la starea de echilibru) a crescut ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatranului de 1,49 ori și respectiv 1,65 ori comparativ cu administrarea dabigatranului etexilat în monoterapie. La administrarea unei doze de încărcare de ticagrelor 180 mg după 2 ore de la administrarea unei doze de dabigatran etexilat 110 mg (la starea de echilibru), creșterea ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatranului a fost redusă la 1,27 ori și respectiv 1,23 ori comparativ cu administrarea dabigatranului etexilat în monoterapie. Această administrare eșalonată este administrarea recomandată pentru inițierea ticagrelorului cu o doză de încărcare. Administrarea concomitentă de ticagrelor 90 mg de două ori pe zi (doza de întreținere) cu dabigatran etexilat 110 mg a crescut ASCτ,ss și Cmax,ss ajustate ale dabigatranului de 1,26 ori și respectiv 1,29 ori, comparativ cu dabigatranul etexilat administrat în monoterapie. Posaconazol Posaconazolul are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-P până la un punct, dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitentă a Wasedoc cu posaconazol trebuie făcută cu prudență. Inductori ai gp-P Utilizarea concomitentă trebuie evitată. De exemplu rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină sau fenitoină Administrarea concomitentă se așteaptă să producă o scădere a concentrațiilor de dabigatran. Predozarea inductorului rifampicină la o doză de 600 mg o dată pe zi timp de

7 zile a diminuat concentrația plasmatică maximă totală a dabigatranului și

expunerea totală la acesta cu 65,5% și respectiv 67%. Efectul inductor a fost scăzut, rezultând o expunere la dabigatran apropiată referinței în ziua 7 după încetarea tratamentului cu rifampicină. Nu s-a observat nicio creștere ulterioară a biodisponibilității în următoarele 7 zile. Inhibitori de protează, de exemplu ritonavir Utilizarea concomitentă nu este recomandată De exemplu ritonavir și asocierile sale cu alți inhibitori de proteaze Acestea influențează gp-P (fie sub formă de inhibitori, fie de inductori). Acestea nu au fost studiate și, prin urmare, nu se recomandă administrarea lor concomitentă cu Wasedoc. Substrat al gp-P Digoxină Atunci când Wasedoc a fost administrat concomitent cu digoxină într-un studiu efectuat la 24 de subiecți sănătoși, nu s-au observat modificări ale expunerii la digoxină și nici modificări relevante clinic ale expunerii la dabigatran. Medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare Nu există experiență sau există experiență limitată în cazul următoarelor tratamente care pot crește riscul de sângerare atunci când sunt administrate concomitent cu dabigatran etexilat: anticoagulante, cum sunt heparine nefracționate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (HMMM) și derivați de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice și antagoniști ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3) și medicamente antiagregante plachetare, cum sunt antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran și sulfinpirazonă (vezi pct. 4.4). Din datele adunate din studiul de fază III RE-LY (vezi pct. 5.1) s-a observat că administrarea concomitentă a altor anticoagulante orale sau parenterale atât cu dabigatran etexilat, cât și cu warfarină crește rata sângerărilor majore de aproximativ 2,5 ori, mai ales în situația în care tratamentul a fost schimbat de la un anticoagulant la altul (vezi pct. 4.3). Mai mult, administrarea concomitentă de medicamente antiplachetare, AAS sau clopidogrel, atât cu dabigatran etexilat, cât și cu warfarină a dublat rata sângerărilor majore (vezi pct. 4.4). HNF pot fi administrate în dozele necesare pentru menținerea unui cateter venos central sau arterial funcțional sau în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3). Tabelul 9: Interacțiuni cu medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare AINS S-a demonstrat că AINS administrate ca analgezice pentru o perioadă scurtă de timp nu se asociază cu un risc crescut de sângerare atunci când au fost administrate în asociere cu dabigatran etexilat. Utilizarea de lungă durată a AINS în studiul RE-LY a crescut riscul de sângerare cu aproximativ 50% atât pentru dabigatran etexilat, cât și pentru warfarină. Clopidogrel Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși tineri de sex masculin, administrarea concomitentă de dabigatran etexilat și clopidogrel nu a produs o prelungire suplimentară a timpilor de sângerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrelului în monoterapie. În plus, ASCτ,ss și Cmax,ss și măsurătorile parametrilor de coagulare pentru efectul dabigatranului sau inhibarea agregării plachetare ca măsură a efectului clopidogrelului au rămas în esență nemodificate comparând tratamentul asociat cu monoterapia. La o doză de încărcare de clopidogrel 300 mg sau 600 mg, ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatranului au crescut cu aproximativ 30-40% (vezi pct. 4.4). AAS Administrarea concomitentă de AAS și dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi poate crește riscul pentru orice sângerare de la 12% la 18% și 24% cu AAS 81 mg și respectiv 325 mg (vezi pct. 4.4). HMMM Administrarea concomitentă a HMMM, cum sunt enoxaparina și dabigatranul etexilat, nu a fost investigată în mod specific. După trecerea de la tratamentul de 3 zile cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, administrată s.c., la 24 de ore după administrarea ultimei doze de enoxaparină, expunerea la dabigatran a fost ușor mai scăzută decât după administrarea dabigatranului etexilat în monoterapie (doză unică de 220 mg). După administrarea dabigatranului etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparină, a fost observată o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuată comparativ cu cea observată după tratamentul cu dabigatran etexilat în monoterapie. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de carry-over (rezidual) al tratamentului cu enoxaparină și nu este considerat relevant din punct de vedere clinic. Alte teste de anticoagulare legate de tratamentul cu dabigatran nu au fost modificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparină. Alte interacțiuni Tabelul 10: Alte interacțiuni Inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotonin-norepinefrinei (INRS) ISRS, INRS ISRS și INRS au crescut riscul de apariție a sângerărilor în studiul RE-LY la toate grupurile de tratament. Substanțe care influențează pH-ul gastric Pantoprazol Atunci când Wasedoc a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scădere de aproximativ 30% a ASC a dabigatranului. În studiile clinice, pantoprazolul și alți inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administrați concomitent cu Wasedoc în studiile clinice, iar acest tratament cu IPP nu a părut să reducă eficacitatea Wasedoc. Ranitidină Ranitidina administrată în asociere cu dabigatran etexilat nu a avut niciun efect clinic relevant asupra procentului absorbției dabigatranului. Interacțiuni legate de profilul metabolic al dabigatranului etexilat și al dabigatranului Dabigatranul etexilat și dabigatranul nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 și nu au efecte in vitro asupra izoenzimelor citocromului P450 uman. Prin urmare, nu se așteaptă astfel de interacțiuni medicamentoase în cazul dabigatranului. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu Wasedoc. Sarcina Datele provenite din utilizarea Wasedoc la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Wasedoc nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar. Alăptarea Nu există date clinice privind efectul dabigatranului asupra sugarilor pe durata alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Wasedoc. Fertilitatea Nu sunt disponibile date la om. În studiile efectuate la animale, a fost observat un efect asupra fertilității la femele, reprezentat de o scădere a implantărilor și o creștere a pierderii preimplantare la doze de 70 mg/kg (reprezentând o expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât expunerea la pacienți). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilității la femele. Nu s-a înregistrat niciun efect asupra fertilității la masculi. La doze maternotoxice (reprezentând o expunere plasmatică de 5-10 ori mai mare decât expunerea la pacienți) a fost observată o scădere a greutății corporale fetale și a viabilității embriofetale, precum și o creștere a malformațiilor fetale la șobolan și iepure. În studiul pre- și post-natal a fost observată o creștere a mortalității fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doză corespunzătoare unei valori de expunere plasmatică de 4 ori mai mare decât expunerea la pacienți).