RCP · VOZIBERIN 5 mg

Doze

Prevenția accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.

Reducerea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen lung.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenția TVP şi a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale curente, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi EP recurente este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în Tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1).

Tabelul 1: Doza recomandată (TVP)

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți

Tratamentul cu Apixaban la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant inițial parenteral (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu apixaban la copii și adolescenți se bazează pe stabilirea dozei în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copii și adolescenți cu o greutate ≥ 35 kg este prezentată în Tabelul 2.

Tabel 2: Recomandarea dozei pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea ≥ 35 kg (după anticoagularea inițială parenterală)

pe zi pe zi

Pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea < 35 kg, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru apixaban granule ambalate în capsule care trebuie deschise și apixaban granule drajefiate în plicuri.

Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii și adolescenți, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului și a riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea dozei la pacienții adulți, copii și adolescenți

O doză de dimineață omisă trebuie luată imediat când pacientul observă, și poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată numai în aceeași seară, pacientul nu trebuie să ia două doze în dimineața următoare. În ziua următoare pacientul trebuie să continue să ia doza obișnuită de două ori pe zi, conform recomandărilor pentru ziua următoare.

Schimbarea tratamentului

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Voziberin (şi viceversa) poate fi făcută când trebuie luată următoarea doză programată (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Voziberin La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Voziberin, trebuie oprită terapia cu warfarină sau altă AVK şi inițiat tratamentul cu Voziberin atunci când INR (raportul internațional normalizat) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la Voziberin la AVK

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Voziberin la tratamentul cu AVK, administrarea Voziberin trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Voziberin şi AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Voziberin. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Voziberin şi cu AVK trebuie continuată până când INR este ≥ 2.

Nu există date disponibile pentru pacienții pediatrici.

Vârstnici tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Pacienți adulți

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:

pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu estenecesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor, (a se vedea mai sus despre Reducerea dozei). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2):

pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixabantrebuie utilizat cu precauţie;

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi. Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți

Pe baza datelor la adulți și a datelor limitate la copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Voziberin este contraindicat la pacienţii adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasificare Child-Pugh clasa A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin-aminotransferază (ALT)/aspartataminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Voziberin trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Voziberin , trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu insuficiență hepatica.

Greutate corporală tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Administrarea Apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă crescut în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţi supuși ablaţiei prin cateter (FANV)

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timpul efectuării ablaţiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).

Pacienţi supuși cardioversiei

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii adulți cu FANV care pot necesita cardioversie.

La pacienţii fără tratament anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb atrial stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană [ETE] sau scanare prin tomografie computerizată [CT)] înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale curente.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă la 2,5 mg apixaban administrat de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de 5 mg de două ori pe zi. Schema terapeutică trebuie redusă la o doză de încărcare de 5 mg, urmată de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toţi pacienţii supuși cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie confirmat că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile de inițiere și durata tratamentului trebuie să uremeze recomandările curente din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuși cardioversiei.

Pacienți cu FANV și sindrom coronarian acut (SCA) și/sau intervenție coronariană percutanată (PCI) Există o experiență limitată cu privire la tratamentul cu apixaban la doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere cu agenți antiplachetari la pacienții cu SCA și/sau care suferă de ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea apixaban la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurentă. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, apixaban nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurentă.

Siguranța și eficacitatea apixaban la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent privind prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare la adulți și la copii şi adolescenţi

Administrare orală

Voziberin trebuie înghițit cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Voziberin pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de glucoză 5% , în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Voziberin pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau soluţie de glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2). Comprimatele de Voziberin zdrobite sunt stabile în apă, dextroză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.

Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un puternic inhibitor atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în mai mică măsură creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P. De exemplu, diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban în asociere cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; cu toate acestea, la pacienţii care primesc concomitant tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii care primesc concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN şi AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3). După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa. Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg urmată de

10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară

a agregării plachetare comparativ cu administrarea medicamentelor antiplachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen. În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antiplachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu ISRS/IRSN, AINS (inclusiv acidul acetilsalicilic), deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare. O creștere importantă a riscului de sângerare a fost raportată în combinația triplă de apixaban. ASA și clopidogrel intrun studiu clinic la pacienții cu sindrom coronarian acut. (vezi pct. 4.4). Medicamentele associate cu sângerări masive cum ar fi: agenți tombolotici, antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, tienopiridină (de exemplu, clopidogrel), dipiridamol, dextran și sulfinpirazonă, nu sunt recomandate în administrarea concomitentă cu apixaban. În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente hemoragice importante clinic la cei 12 copii și adolescenți tratați concomitent cu apixaban și AAS ≤ 165 mg pe zi. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 μM) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 μM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 μM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului. Digoxin Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P. Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Nu au fost efectuate studii de interacțiune pentru copii și adolescenți Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți și avertismentele de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru pentru copii și adolescenți.

Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Apixaban nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte. În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil datorat mecanismului de transport activ în lapte. Nu poate fi exclus un risc asupra nou-născuţilor şi sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe sau a nu începe tratamentul cu apixaban. Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).