RCP · VOTUBIA 3 mg

Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor.

Doze

Angiomiolipom renal asociat cu CST Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.

ASCG asociat cu CST Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5).

Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienţilor cu ASCG este 4,5 mg/m2. În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru a se obţine doza dorită.

Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentraţiile de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică mai mare în limita intervalului-ţintă, pentru a se obţine eficacitatea optimă, în funcţie de tolerabilitate.

Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 2,5 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă / concentrația curentă)

Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 2,5 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 5 mg (o creștere de 2,5 mg față de doza zilnică curentă). În cazurile în care doza modificată nu este multiplu de 2,5 mg, aceasta trebuie rotunjită până la concentrația următoare care este disponibilă.

Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi punctul 5.2).

Volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea.

Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienţii cu SC în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţi cu SC stabilă.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.

Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Votubia

neinfecţioasă până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 4 săptămâni. Gradul 3 Se întrerupe administrarea Votubia până la dispariţia simptomelor până la gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia.

4 Stomatită Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Alte toxicităţi non- Gradul 2 Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea hematologice dozei. (cu excepţia Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară evenimentelor a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se metabolice) reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Dacă toxicitatea apare la gradul 2, întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Evenimente Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei. metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) Gradul 3 Întreruperea temporară a dozei. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Trombocitopenie Gradul 2 (<75, Întreruperea temporară a administrării dozei până la ≥50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Gradul 3 & 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Neutropenie Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei. (≥1x109/l) Gradul 3 (<1, Întreruperea temporară a administrării dozei până la ≥0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Gradul 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.

5 Neutropenie Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la febrilă revenirea la grad ≤2 (≥1.25x109/l) şi până la dispariţia febrei. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Gradul 4 Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI).

Monitorizarea terapeutică a medicamentului Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienţii trataţi pentru ASCG. Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inhibitori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 4.5) sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi pct. „Insuficienţă hepatică” mai jos şi pct. 5.2). Concentrațiile minime trebuie evaluate la 2 până la 4 săptămâni de la inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5) deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opţiune ce va fi luată în considerare pentru pacienţii trataţi pentru angiomiolipom renal asociat cu CST (vezi pct. 5.1) după iniţierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 4.5) după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi pct. „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi pct 5.2).

Când este posibil, pe întreaga durată a tratamentului, trebuie să se utilizeze aceleaşi teste de laborator pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului.

Trecerea de la o formă farmaceutică la alta Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală. Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată .

Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată la minimum 1 săptămână (vezi „Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus).

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Pacienţi cu angiomiolipom renal asociat cu CST: • Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): doza recomandată este de 7,5 mg zilnic. • Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): doza recomandată este de 5 mg zilnic. • Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, nu trebuie depăşită o doză de 2,5 mg zilnic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ajustarea dozei trebuie făcută dacă stadiul hepatic (Child-Pugh) al pacientului se modifică în timpul tratamentului.

Pacienţi cu ASCG şi CST: Pacienţi cu vârsta sub 18 ani: Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG şi insuficienţă hepatică.

Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă: • Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): 75% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie) • Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): 50% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie) • Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, nu trebuie să se depășească 25% din doza calculată în funcţie de SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentrație). Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Votubia la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu angiomiolipom renal asociat cu CST în absenţa ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an cu CST şi ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la vârsta adolescenţei.

Mod de administrare

Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele Votubia trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Pentru pacienţii cu CST şi ASCG, care nu pot înghiţi comprimate, comprimatul(ele) de Votubia pot fi dizolvate complet într-un pahar cu aproximativ 30 ml de apă, amestecând uşor până când comprimatul(ele) s-a(u) dizolvat complet (aproximativ 7 minute), chiar înainte de a bea amestecul. După ce soluţia a fost înghiţită, orice cantitate de medicament rămasă trebuie diluată din nou în acelaşi volum apă şi înghiţită (vezi pct. 5.2).

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gp-P. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de medicamente care afectează CYP3A4 şi/sau gp-P. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6. Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gp-P sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos. Inhibitori ai CYP3A4 şi gp-P care cresc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gp-P pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Inductori ai CYP3A4 şi gp-P care reduc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gp-P pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus Substanţă activă după interacţiune Interacţiune – Modificarea ASC/Cmax pentru everolimus Raportul mediei geometrice (interval observat) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici. Itraconazol, posaconazol, voriconazol Nu există studii. Se anticipează o creştere mare a concentraţiei de everolimus. Telitromicină, claritromicină Nefazodonă Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gp-P Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) Se recomandă precauţie când nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P. Pentru pacienţii cu angiomiolipom renal asociat cu CST: Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în vedere reducerea dozei la 5 mg sau 2,5 mg zilnic. Cu toate acestea, nu există date clinice cu privire la această ajustare a dozei. Imatinib ASC ↑de 3,7 ori Cmax ↑de 2,2 ori Verapamil ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) Ciclosporină orală ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) Cannabidiol (inhibitor gpP) ASC ↑de 2,5 ori Cmax ↑de 2,5 ori Din cauza variabilităţii interindividuale, este posibil ca ajustările recomandate ale dozei să nu fie optime pentru toţi subiecţii, ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente (vezi şi Monitorizarea terapeutică a medicamentului la pct. 4.2). Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu CST: Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gp-P, reduceţi doza cu aproximativ 50%. Poate fi necesară reducerea suplimentară a dozei pentru rezolvarea reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile minime de everolimus trebuie evaluate la minimum 1 săptămână după adăugarea unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau gp-P. Dacă se întrerupe administrarea inhibitorului moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Concentraţiile de everolimus trebuie evaluate la minimum 1 săptămână mai târziu (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Fluconazol Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Diltiazem Dronedaronă Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Amprenavir, fosamprenavir Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/gp-P Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută (efectul înregistrează o variaţie mare). Trebuie evitate asocierile. Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 Rifampicină ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% (interval 10-70%) Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. Pentru pacienţii cu angiomiolipom renal asociat cu CST: Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie avută în Dexametazonă Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Antiepileptice (e.g. carbamazepină, fenobarbital, fenitoină) Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. vedere creşterea dozei de Votubia de la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg sau mai puţin, în zilele 4 şi 8 de la începerea administrării inductorului. Se anticipează că această doză de Votubia va modifica valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori. Cu toate acestea, nu există date clinice privind această modificare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul puternic, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la

5 zile (perioada de timp rezonabilă

pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente (vezi şi Monitorizarea terapeutică a medicamentului la pct. 4.2). Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu CST: La pacienţii la care li se administrează concomitent inductori puternici ai CYP3A4 poate fi necesară o doză mai mare de Votubia pentru a obţine aceeaşi expunere ca şi pacienţii cărora nu li se administrează inductori puternici. Dozele trebuie crescute treptat pentru a obţine concentraţii de 5 până la 15 ng/ml. În cazul în care concentraţiile sunt sub 5 ng/ml, doza zilnică poate fi crescută cu 2,5 mg la fiecare 2 săptămâni, verificând concentraţia şi evaluând tolerabilitatea înainte de creşterea dozei. Este posibil ca adăugarea unui alt inductor puternic să nu necesite o ajustare suplimentară a dozei. Se va evalua concentrația plasmatică a everolimus la 2 săptămâni de la inițierea administrării inductorului. Se va ajusta doza în trepte de 2,5 mg, după cum este necesar pentru a menține concentrația plasmatică țintă. Este posibil ca întreruperea administrării unuia dintre multiplii inductori potenți CYP3A4 să nu necesite ajustarea suplimentară a dozei. Se va evalua concentrația plasmatică a everolimusului la

2 săptămâni de la întreruperea unuia

dintre multiplii inductori potenți CYP3A4. Dacă se întrerupe administrarea tuturor inductorilor puternici, se va avea în vedere o perioadă de purificare de cel puţin 3 până la

5 zile (perioada de timp rezonabilă

pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Concentraţiile de everolimus trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni până la

4 săptămâni mai târziu deoarece

trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse (vezi pct. 4.2 şi 4.4) Sunătoare (Hypericum Perforatum) Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea gp-P, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). În EXIST-3 (studiul CRAD001M2304), everolimus a crescut concentrațiile plasmatice predozare ale antiepilepticelor carbamazepină, clobazam și metabolitului clobazamului, N-desmetilclobazam, cu aproximativ 10%. Este posibil ca creșterea concentrațiilor predozare ale acestor antiepileptice să nu fie clinic semnificativă, dar pot fi avute în vedere ajustări ale dozelor de antiepileptice cu index terapeutic mic, de exemplu, carbamazepină. Everolimus nu are niciun impact asupra concentrațiilor predozare ale antiepilepticelor care sunt substraturi ale CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamat și zonisamid). Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4). Vaccinări Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a. Radioterapie La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut. Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Fertilitatea Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.).