RCP · VORICONAZOLE ACCORD 200 mg

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Voriconazole este disponibil și sub formă de pulbere pentru soluție perfuzabilă 200 mg și pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea de lungă durată la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Ajustarea dozei (Adulţi)

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor. Dozele recomandate sunt următoarele:

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastrointestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. Prin urmare, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

Ajustarea dozei

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Cu toate acestea, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoarăseveră (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării Voriconazole Accord la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare

Voriconazole Accord comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

Voriconazole este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). Tabel privind interacţiunile În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată „QD”, de două ori pe zi, notată „BID”, de trei ori pe zi, notată „TID” şi nedeterminată, notată „ND”), ordonate după clasa terapeutică. Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându- se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asteriscul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit. Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică. Medicament Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Antiacide Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450 și crește pH-ul gastric] Voriconazole Cmax ↑ 18% Voriconazole ASCτ↑ 23% Nu este necesară ajustarea dozelor. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 și CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol ASCτ ↑ 280% Voriconazole Cmax ↑ 15% Voriconazole ASCτ ↑ 41% Alți inhibitori ai pompei de protoni care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibați de Nu se recomandă ajustarea dozei de voriconazol. La inițierea tratamentului cu voriconazol la pacienții care primesc deja doze de omeprazol de 40 mg sau mai mari, se recomandă înjumătățirea dozei de omeprazol. voriconazol și pot duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Ranitidină (150 mg BID) [crește pH-ul gastric] Voriconazole Cmax și ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Antiaritmice Digoxină (0,25 mg QD) [substrat al P-gp] Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Chinidină [substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, concentrațiile plasmatice crescute de chinidină pot duce la prelungirea intervalului QTc și la apariția rară a torsadei vârfurilor. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Antibacteriene Flucloxacilină [inductor al CYP450] Au fost raportate concentrații plasmatice semnificativ scăzute de voriconazol. Dacă administrarea concomitentă de voriconazol cu flucloxacilină nu poate fi evitată, se monitorizează o potențială pierdere a eficacității voriconazolului (de exemplu, prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară creșterea dozei de voriconazol. Antibiotice macrolide Azitromicină (500 mg QD) Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Voriconazole Cmax și ASCτ ↔ Voriconazole Cmax și ASCτ ↔ Efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei este necunoscut. Nu este necesară ajustarea dozelor. Rifabutină [inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrat concomitent cu voriconazol 350 mg BID) * 300 mg QD (administrat concomitent cu Voriconazole 400 mg BID) * Voriconazole Cmax ↓ 69% Voriconazole ASCτ ↓ 78% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazole Cmax ↓ 4% Voriconazole ASCτ ↓ 32% Rifabutină Cmax ↑ 195% Rifabutină ASCτ↑ 331% Comparativ cu Voriconazole 200 mg BID, Utilizarea concomitentă de voriconazol și rifabutină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscul. Doza de întreținere de voriconazol poate fi crescută la 5 mg/kg cu administrare intravenoasă BID sau de la 200 mg la 350 mg cu administrare orală BID (de la 100 mg până la 200 mg cu administrare orală BID la pacienții cu greutatea sub

40 kg) (vezi pct. 4.2).

Voriconazole Cmax ↑ 104% Voriconazole ASCτ ↑ 87% Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei și a reacțiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveită) atunci când rifabutina este administrată concomitent cu voriconazol. Rifampicină (600 mg QD) [inductor puternic al CYP450] Voriconazole Cmax ↓ 93% Voriconazole ASCτ ↓ 96% Contraindicat (vezi pct. 4.3) Agenți anticancerigeni Glasdegib [Substrat al CYP3A4] Deși nu a fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice de glasdegib și să crească riscul de prelungire a intervalului QTc. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct. 4.4). Tretinoină [substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, voriconazolul poate crește concentrațiile de tretinoină și riscul de reacții adverse (pseudotumoare cerebrală, hipercalcemie). Se recomandă ajustarea dozei de tretinoină în timpul tratamentului cu voriconazol și după întreruperea acestuia. Inhibitori ai tirozin kinazei (inclusiv, dar fără a se limita la: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [Substraturi ale CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, voriconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor tirozin kinazei metabolizați de CYP3A4. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei inhibitorului tirozin kinazei și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Venetoclax [Substrat al CYP3A] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice de venetoclax. Administrarea concomitentă de voriconazol este contraindicată la inițierea tratamentului și în timpul fazei de creștere treptată a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Reducerea dozei de venetoclax este necesară conform instrucțiunilor din informațiile de prescriere a venetoclaxului în timpul administrării dozei zilnice constante; se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate. Alcaloizi din vinca (inclusiv, dar fără a se limita la: vincristină și vinblastină) [substraturi ale CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca și să ducă la neurotoxicitate. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alcaloizi din vinca. Anticoagulante Warfarină (doză unică de 30 mg, administrată concomitent cu voriconazol 300 mg BID) [substrat al CYP2C9] Alte cumarine orale (inclusiv, Creșterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Deși nu au fost efectuate studii, voriconazolul poate Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a altor teste anticoagulante adecvate, iar doza de anticoagulante trebuie ajustată în mod corespunzător. dar fără a se limita la: fenprocumonă, acenocumarol) [substraturi ale CYP2C9 și CYP3A4] crește concentrațiile plasmatice ale cumarinelor, ceea ce poate determina o creștere a timpului de protrombină. Anticonvulsivante Carbamazepină și barbiturice cu acțiune prelungită (inclusiv, dar fără a se limita la, fenobarbital, mefobarbital) [inductori puternici ai CYP450] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca carbamazepina și barbituricele cu acțiune prelungită să scadă semnificativ concentrațiile plasmatice de voriconazol. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Fenitoină [substrat al CYP2C9 și inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID) * Voriconazole Cmax ↓ 49% Voriconazole ASCτ ↓ 69% Fenitoină Cmax ↑ 67% Fenitoină ASCτ ↑ 81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazole Cmax ↑ 34% Voriconazole ASCτ ↑ 39% Utilizarea concomitentă de voriconazol și fenitoină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul depășește riscul. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg pe cale intravenoasă BID sau de la 200 mg la 400 mg pe cale orală BID (de la 100 mg până la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). Antidiabetice Sulfoniluree (inclusiv, dar fără a se limita la: tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) [substraturi ale CYP2C9] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale sulfonilureelor și să provoace hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree. Antifungicele Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4] Voriconazole Cmax ↑ 57% Voriconazole ASCτ ↑ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASCτ ND Doza redusă și/sau frecvența administrării de voriconazol și fluconazol care ar elimina acest efect nu au fost stabilite. Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate cu voriconazol dacă voriconazol este utilizat secvențial după fluconazol. Antihistaminice Astemizol [Substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, concentrațiile plasmatice crescute de astemizol pot duce la prelungirea intervalului QTc și la apariția torsadei Contraindicat (vezi pct. 4.3) vârfurilor, în cazuri rare. Terfenadină [substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, concentrațiile plasmatice crescute de terfenadină pot duce la prelungirea intervalului QTc și la apariția torsadei vârfurilor, în cazuri rare. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Agenți anti- HIV Indinavir (800 mg TID) [inhibitor și substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCτ ↔ Voriconazole Cmax ↔ Voriconazole ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor puternic al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg BID) Doză mică (100 mg BID) * Ritonavir Cmax și ASCτ ↔ Voriconazole Cmax ↓ 66% Voriconazole ASCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir ASCτ ↓13% Voriconazole Cmax ↓ 24% Voriconazole ASCτ ↓ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol și doze mari de ritonavir (400 mg și peste BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol și doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazolului. Alți inhibitori ai proteazei HIV (inclusiv, dar fără a se limita la: saquinavir, amprenavir și nelfinavir)* [Substraturi și inhibitori ai CYP3A4] Nu au fost efectuate studii clinice. Studiile in vitro arată că voriconazolul poate inhiba metabolismul inhibitorilor proteazei HIV, iar metabolismul voriconazolului poate fi, de asemenea, inhibat de inhibitorii proteazei HIV. Poate fi necesară o monitorizare atentă pentru depistarea oricărei apariții a toxicității medicamentului și/sau a lipsei de eficacitate și ajustarea dozei. Efavirenz (un inhibitor non- nucleozidic al transcriptazei inverse (NNRTI)) [inductor al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz ASCτ ↑ 44% Voriconazole Cmax ↓ 61% Voriconazole AUCτ ↓ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASCτ ↑ 17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazole Cmax ↑ 23% Voriconazole ASCτ ↓ 7% Este contraindicată utilizarea dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg QD sau peste (vezi pct. 4.3). Voriconazolul poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 400 mg BID și doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, doza inițială de efavirenz trebuie reluată (vezi pct. 4.2 și 4.4). Alți inhibitori non- nucleozidici ai transcriptazei inverse (NNRTI) (inclusiv, Nu au fost efectuate studii clinice. Studiile in vitro arată că metabolizarea Poate fi necesară o monitorizare atentă pentru depistarea oricărei apariții a dar fără a se limita la: delavirdină, nevirapină)* [substraturi, inhibitori sau inductori ai CYP3A4] voriconazolului poate fi inhibată de NNRTI, iar voriconazolul poate inhiba metabolizarea NNRTI. Constatările privind efectul efavirenzului asupra voriconazolului sugerează că metabolismul voriconazolului poate fi indus de un NNRTI. toxicității medicamentului și/sau a lipsei de eficacitate și ajustarea dozei. Antipsihotice Lurasidonă [substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice de lurasidonă. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Pimozidă [substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, concentrațiile plasmatice crescute de pimozidă pot duce la prelungirea intervalului QTc și la apariția torsadei vârfurilor, în cazuri rare. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Antivirale Letermovir [inductor al CYP2C9 și CYP2C19] Voriconazole Cmax ↓ 39% Voriconazole ASC0-12 ↓ 44% Voriconazole C12 ↓ 51% Dacă administrarea concomitentă de voriconazol cu letermovir nu poate fi evitată, se monitorizează pierderea eficacității voriconazolului. Benzodiazepine [Substraturi ale CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg doză unică intravenoasă) Midazolam (7,5 mg doză unică orală) Alte benzodiazepine (inclusiv, dar fără a se limita la: triazolam, alprazolam) Într-un studiu independent publicat, Midazolam ASC0-∞ ↑ de 3,7 ori Într-un studiu independent publicat, Midazolam Cmax ↑ de 3,8 ori Midazolam ASC0-∞ ↑ de 10,3 ori Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca Voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale altor benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A4 și să ducă la un efect sedativ prelungit. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de benzodiazepine. Agenți cardiovasculari Ivabradină [Substraturi ale CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, concentrațiile plasmatice crescute de ivabradină pot duce la prelungirea intervalului QTc și la apariția torsadei vârfurilor, în cazuri rare. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Potențiatori ai regulatorului de conductanță transmembranară ai fibrozei chistice Ivacaftor [substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice de ivacaftor, cu riscul de creștere a reacțiilor adverse. Se recomandă reducerea dozei de ivacaftor. Derivați de ergot Alcaloizi de ergot (inclusiv, dar fără a se limita la: ergotamină și dihidroergotamină) [substraturi ale CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor de ergot și să ducă la ergotism. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Agenți de motilitate gastrointestinală Cisapridă [Substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, concentrațiile plasmatice crescute de cisapridă pot duce la prelungirea intervalului QTc și la apariția torsadei vârfurilor, în cazuri rare. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Medicamente pe bază de plante Sunătoare [Inductor al CYP450; inductor al P-gp] 300 mg TID (administrat concomitent cu voriconazol 400 mg în doză unică) Într-un studiu independent publicat, Voriconazole ASC0-∞ ↓59% Contraindicat (vezi pct. 4.3) Imunosupresoare [Substraturi ale CYP3A4] Ciclosporină (la pacienții cu transplant renal stabil care primesc terapie cronică cu ciclosporină) Everolimus [de asemenea, substrat al P-gp] Sirolimus (doză unică de 2 mg) Tacrolimus (doză unică de 0,1 mg/kg) Ciclosporină Cmax ↑ 13% Ciclosporină ASCτ ↑70% Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească La inițierea tratamentului cu voriconazol la pacienții care primesc deja ciclosporină, se recomandă înjumătățirea dozei de ciclosporină și monitorizarea atentă a nivelului de ciclosporină. Creșterea nivelurilor de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când tratamentul cu Voriconazole este întrerupt, nivelurile de ciclosporină trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Administrarea concomitentă de voriconazol și everolimus nu este recomandată deoarece se așteaptă semnificativ concentrațiile plasmatice de everolimus. Într-un studiu independent publicat, Sirolimus Cmax ↑ de 6,6 ori Sirolimus ASC0-∞ ↑de 11 ori Tacrolimus Cmax ↑ 117% Tacrolimus ASCt ↑ 221% ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile de everolimus (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de voriconazol și sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). La inițierea tratamentului cu voriconazol la pacienții care primesc deja tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza inițială, iar nivelul de tacrolimus trebuie monitorizat cu atenție. Creșterea nivelurilor de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, nivelurile de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Acid micofenolic (doză unică de

1 g)

[Substrat al UDP- glucuroniltransferazei] Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Agenți hipolipemianți/inhibitori ai HMG-CoA reductazei Statină (de exemplu, lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale statinelor metabolizate de CYP3A4 și ar putea duce la rabdomioliză. Dacă administrarea concomitentă de voriconazol cu statine metabolizate de CYP3A4 nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare reducerea dozei de statină. Antagoniști nesteroidieni selectivi ai receptorilor de mineralocorticoizi (RM) Finerenonă [substrat al CYP3A4] Deși nu a fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice de finerenonă. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (doză unică 400 mg) Diclofenac (doză unică 50 mg) S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S- Ibuprofen ASC0-∞ ↑100% Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac ASC0-∞ ↑ 78% Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate cu utilizarea AINS. Poate fi necesară reducerea dozei de AINS. Opioizi Opioizi cu acțiune prelungită [Substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (doză unică 10 mg) Într-un studiu independent publicat, Oxicodonă Cmax ↑ de 1,7 ori Oxicodonă ASC0-∞ ↑ de 3,6 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă și a altor opiacee cu acțiune prelungită metabolizate de CYP3A4 (de ex., hidrocodonă). Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse asociate cu opiaceele. Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] R-metadonă (activă) Cmax ↑ 31% R-metadonă (activă) ASCɽ ↑ 47% S-metadonă Cmax ↑ 65% S-metadonă ASCɽ↑103% Se recomandă monitorizarea frecventă pentru depistarea reacțiilor adverse și a toxicității legate de metadonă, inclusiv a prelungirii intervalului QTc. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă. Opiacee cu acțiune pe termen scurt [Substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg doză unică, administrat concomitent cu naloxonă) Fentanil (5 µg/kg doză unică) Într-un studiu independent publicat, Alfentanil ASC0-∞ ↑ de 6 ori Într-un studiu independent publicat, Fentanil ASC0-∞ ↑ de 1,34 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil și alte opiacee cu acțiune scurtă cu structură similară alfentanilului și metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, sufentanil). Se recomandă monitorizarea extinsă și frecventă pentru depresia respiratorie și alte reacții adverse asociate cu opiaceele. Antagoniști ai receptorilor opioizi Naloxegol [Substrat al CYP3A4] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice de naloxegol. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Contraceptive orale Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4; inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol ASCτ ↑ 61% Noretisteronă Cmax ↑ 15% Noretisteronă ASCτ ↑ 53% Voriconazole Cmax ↑ 14% Voriconazole ASCτ ↑ 46% Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse legate de contraceptivele orale, pe lângă cele pentru voriconazol. Steroizi Corticosteroizi Prednisolon (60 mg, doză unică) [substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34% Nu este necesară ajustarea dozelor Pacienții aflați sub tratament pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de ex., budesonidă și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru disfuncția cortexului suprarenal, atât în timpul tratamentului, cât și la întreruperea tratamentului cu voriconazol (vezi pct. 4.4). Antagoniști ai receptorilor de vasopresină Tolvaptan [substrat al CYP3A] Deși nu au fost efectuate studii, este probabil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice de tolvaptan. Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Sarcină Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide. Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Voriconazole Accord nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului. Alăptare Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu Voriconazole Accord, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).