RCP · VORICONAZOL NORIDEM 200 mg

Doze

Înaintea inițierii și în timpul tratamentului cu voriconazol tulburările electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia și hipocalcemia trebuie monitorizate și corectate la nevoie (vezi pct. 4.4). Se recomandă administrarea Voriconazol Noridem cu o rată maximă de 3 mg/kg greutate corporală/oră în decurs de 1 - 3 ore.

Tratament

Adulți

Tratamentul trebuie inițiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de Voriconazol Noridem, necesară atingerii în prima zi a unor concentrații plasmatice foarte apropiate de concentrația la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate informații detaliate cu privire la recomandările de dozaj:

* De asemenea, aceasta se aplică pacienților cu vârsta de 15 ani și peste

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcție de răspunsul clinic și micologic al pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Ajustarea dozei (Adulți)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza de întreținere poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi în administrare orală. La pacienții cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg de două ori pe zi. Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreținere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau 100 mg de două ori pe zi la pacienții cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, a se vedea mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani) și adolescenți cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani și greutatea < 50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze pentru copii deoarece acești adolescenți cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod asemănător copiilor, spre deosebire de adulți.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populație de 112 copii imunocompromiși cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani și 26 adolescenți imunocompromiși cu vârsta cuprinsă între 12 și < 17 ani.

Se recomandă inițierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după ameliorarea clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toți ceilalți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani și greutatea ≥ 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulți.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani] și adolescenți cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani și greutatea < 50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică sau renală cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Profilaxia la adulți și copii

Profilaxia trebuie inițiată în ziua transplantului și administrarea poate continua timp de până la 100 de zile. Profilaxia trebuie să fie pe cât posibil scurtă depinzând de riscul apariției infecției fungice invazive (IFI) definită ca neutropenie sau imunosupresie. Profilaxia poate continua numai până la 180 de zile după transplant în cazul menținerii imunosupresiei sau în boala grefă contra gazdă (GcG) (vezi pct. 5.1).

Doze

Schema de tratament cu doze recomandate pentru profilaxie este aceeași ca în tratamentul grupelor de vârstă respective. A se vedea tabelele cu doze pentru tratament de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranța și eficacitatea utilizării de voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată îndeajuns în studiile clinice.

Administrarea de voriconazol în proficlaxie mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Următoarele instrucțiuni se aplică în tratament și profilaxie

Ajustarea dozei

În profilaxie nu este recomandată ajustarea dozei în cazul lipsei de eficacitate a tratamentului – reacții adverse la tratament. În cazul reacțiilor adverse la tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol și administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreținere pentru voriconazol este crescută la 5 mg/kg intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 și 4.5. Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreținere pentru voriconazol este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore și doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică 300 mg o dată pe zi. La oprirea tratamentului cu voriconazol, trebuie reluat tratamentul cu doza inițială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), apare acumularea vehiculului intravenos – sulfobutileter beta ciclodextrină sodică (SBECD) în organism. La acești pacienți voriconazolul trebuie administrat oral, cu excepția situației în care raportul risc - beneficiu terapeutic justifică administrarea de voriconazol intravenos. În acest caz, concentrațiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate la acești pacienți și, dacă acestea cresc, se trece la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este eliminat prin hemodializă cu un clearance de 121 ml/min. O ședință de hemodializă cu durată de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul intravenos, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/min.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu ciroză hepatică ușoară până la moderată (clasa A și B, clasificarea Child-Pugh), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, însă doza de întreținere trebuie scăzută la jumătate (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienții cu ciroză hepatică cronică severă (clasa C, clasificarea Child-Pugh).

Există datele limitate referitoare la siguranța administrării voriconazol la pacienții cu teste ale funcției hepatice anormale (aspartataminotransferază [AST ], alaninaminotransferază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu valori crescute ale testelor funcției hepatice și semne clinice de afectare hepatică cum ar fi icterul, și nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă decât dacă beneficiile depășesc riscul potențial. Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie monitorizați atent pentru toxicitate la medicament (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării Voriconazol Noridem la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare

Voriconazol Noridem trebuie reconstituit și diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu este pentru administrare injectabilă directă, în bolus.

Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 și CYP3A4, care inhibă activitatea acestuia. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot crește, respectiv scădea concentrațiile plasmatice ale voriconazolului, existând și posibilitatea ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale substanțelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanțele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deși creșterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepții ce vor fi specificate, interacțiunile medicamentoase au fost studiate la subiecți adulți sănătoși, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante și pentru alte grupe de pacienți, precum și pentru alte căi de administrare. Se recomandă prudență în cazul administrării concomitente de voriconazol și medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există și posibilitatea ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale substanțelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos și pct. 4.3). Tabel privind interacțiunile În tabelul de mai jos sunt prezentate interacțiunile dintre voriconazol și alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” și nedeterminată, notată “ND”) ordonate după clasa terapeutică. Direcția săgeții pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându- se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacțiune reciprocă. ASC, ASCt și ASC0-∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul

0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacțiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicații, cele care necesită ajustarea dozei și monitorizare clinică și/sau biologică atentă și, în final, cele care nu prezintă interacțiuni farmacocinetice semnificative, dar pot prezenta interes clinic în acest domeniu terapeutic. Medicament [Mecanism de interacțiune] Interacțiune Modificările mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină, terfenadină și ivabradină [substraturi de CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute ale acestor medicamente pot duce la prelungirea QTc și apariții rare ale torsadei vârfurilor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Carbamazepină și barbiturice cu durată lungă de acțiune de (include fără a se limita la fenobarbital, mefobarbital) [inductori puternici ai CYP450] Cu toate că nu au fost studiate, barbituricele cu durată lungă de acțiune și carbamazepina pot scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de voriconazol. . Contraindicată (vezi pct. 4.3) Efavirenz (un inhibitor non- nucleozidic de revers transcriptază, (INNRT)) [inductor al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] f Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz Cmax  38% Efavirenz ASCτ  44% Voriconazol Cmax  61% Voriconazol ASCτ  77% Administrarea dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASCτ  17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  23% Voriconazol ASCτ  7% Voriconazol poate fi administrat concomitant cu efavirenz dacă doza de întreținere a voriconazolului este crescută la 400 mg BID și doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Atunci când se oprește tratamentul cu voriconazole, trebuie reluată doza inițială de efavirenz (vezi pct. 4.2 și 4.4). Alcaloizi de ergot (include dar fără a se limita la ergotamină și dihidroergotamină) [substraturi de CYP3A4] Cu toate că nu a fost studiat, voriconazolul poate crește concentrațiile plasmatice de alcaloizi de ergot și determina ergotism. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Lurasidonă [substrat de CYP3A4] Deși nu a fost studiat, voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de lurasidonă. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Naloxegol [substrat al CYP3A4] Deși nu a fost studiat, voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de naloxegol.. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Rifabutină [inductor puternic al CYP450] 300 mg QD Voriconazol Cmax  69% Voriconazol ASCτ  78% ./ Trebuie evitată administrarea concomitentă a voriconazolului și rifabutinei cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscul. Doza de întreținere a voriconazol poate fi crescută la

5 mg/kg intravenous BID sau de

la 200 mg la 350 mg pe cale orală BID (100 mg până la 200 mg pe cale orală BID la pacienți cu greutate corporală sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). Se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete și a reacțiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită) atunci când rifabutina este administrată concomitant cu voriconazol. 300 mg QD (administrat concomitent cu voriconazol 350 mg BID)* Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  4% Voriconazol ASCτ  32% 300 mg QD ( administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Rifabutină Cmax  195% Rifabutină ASCτ  331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  104% Voriconazol ASCτ  87% Rifampicină (600 mg QD) [inductor puternic al CYP450] Voriconazol Cmax  93% Voriconazol ASCτ  96% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor puternic al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Doză crescută (400 mg BID) Ritonavir Cmax and AUCτ ↔ Voriconazol Cmax  66% Voriconazol ASCτ  82% Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir în doze crescute (400 mg și peste, BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Doză scăzută (100 mg BID)* Ritonavir Cmax  25% Ritonavir ASCτ  13% Voriconazol Cmax  24% Voriconazol ASCτ  39% Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir în doze scăzute 100 mg BID) trebuie evitată, numai dacă raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.. Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al gp-P] 300 mg TID (administrat concomitant cu voriconazol 400 mg în doză unică) Într-un studiu independent publicat ASC 0- ∞ pentru voriconazol  59% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Tolvaptan [substrat al CYP3A] Cu toate că nu a fost studiat, voriconazolul poate scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de tolvaptan. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Venetoclax [substrat al CYP3A] Cu toate că nu a fost studiat, voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetoclax. Administrarea concomitentă de voriconazol este contraindicată la inițierea și pe durata titrării dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară scăderea dozei de venetoclax în timpul administrării zilnice constante; se recomandă monitorizarea atentă pentru semne de toxicitate. Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4] Voriconazol Cmax  57% Voriconazol ASCτ  79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASCτ ND Nu a fost stabilită doza redusă și/sau frecvența administrării voriconazol și fluconazol care ar elimina acest efect. Se monitorizează pentru reacții adverse la voriconazol, utilizat în ordine după fluconazol. Fenitoină [substrat al CYP2C9 și inhibitor puternic al CYP450] Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol și fenitoină, cu excepția situațiilor în care beneficiile depășesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor plasmatice de fenitoină. 300 mg QD Voriconazol Cmax  49% Voriconazol ASCτ  69% 300 mg QD (administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Fenitoină Cmax  67% Fenitoină ASCτ  81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  34% Voriconazol ASCτ  39% Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la

5 mg/kg i.v. BID sau de la

200 mg la 400 mg pe cale orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). Letermovir [inductor al CYP2C9 și CYP2C19] Voriconazol Cmax  39% Voriconazole ASC0-12  44% Voriconazole C12  51% Dacă administrarea concomitentă de voriconazol cu letermovir nu se poate evita, monitorizați pentru lipsa eficacității voriconazol. Flucloxacilină [inductor al CYP450] S-au raportat concentrații plasmatice semnificativ scăzute de voriconazol. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă de voriconazol cu flucloxacilină, monitorizați pentru lipsa posibilă a eficacității voriconazol (adică monitorizare terapeutică a medicamentului); poate fi necesară creșterea dozei de voriconazol. Glasdegib [substrat al CYP3A4] Deși nu a fost studiat, voriconazol poate crește concentrațiile plasmatice de glasdegib și poate crește riscul prelungirii QTc. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct. 4.4). Inhibitori de tirozin-kinază (includ fără a se limita la axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinibul, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substraturi ale CYP3A4] Deși nu a fost studiat, voriconazol poatecrește concentrațiile plasmatice de inhibitori de tirozin-kinază metabolizați de CYP3A4. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă scăderea dozei de inhibitor de tirozin-kinază (vezi pct. 4.4). Anticoagulante Warfarină (doză unică de 30 mg, administrată concomitent cu 300 mg BID de voriconazol) [substrat al CYP2C9] Timpul de protrombină a crescut de cel mult 2 ori. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a altor teste de coagulare adecvate și doza de anticoagulante trebuie ajustată corespunzător. Alte cumarinice orale (include , fără a se limita la fenprocumonă, acenocumarol) [substraturi ale CYP2C9 și CYP3A4] Cu toate că nu a fost studiat, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de cumarinice, ceea ce poate determina creșterea timpului de protrombină. Ivacaftor [substrat de CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, voriconazol poate crește concentrațiile plasmatice de ivacaftor, cu risc de reacții adverse crescute. Se recomandă scăderea dozei de ivacaftor . Benzodiazepine [substraturi de CYP3A4] Se recomandă scăderea dozei de benzodiazepine . Midazolam (doză unică de 0,05 mg/kg i.v.) Într-un studiu independent publicat, Midazolam ASC0-∞ ↑ 3,7 ori Midazolam (doză unică orală de 7,5 mg) Într-un studiu independent publicat, Midazolam Cmax ↑ 3,8 ori Midazolam ASC0-∞ ↑ 10,3 ori Alte benzodiazepine (include fără a se limita la triazolam, alprazolam) Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale altor benzodiazepine care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la prelungirea efectului de sedare. Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Ciclosporină (la pacienți cu transplant renal stabili cărora li se administrează tratament cronic cu ciclosporină) Ciclosporină Cmax  13% Ciclosporină ASCτ  70% La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja ciclosporină, se recomandă ca doza de ciclosporină să fie înjumătățită, iar nivelul de ciclosporină să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de ciclosporină s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de ciclosporină trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Everolimus [substrat al CYP3A4, substrat al gp P] Deși nu a fost studiat, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de everolimus. Nu se recomandă administrarea concomitentă a voriconazolului cu everolimus, deoarece se preconizează că voriconazolul va determina creșterea semnificativă a concentrațiilor de everolimus (vezi pct. 4.4). Sirolimus (doză unică de

2 mg)

Într-un studiu independent publicat, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 ori Administrarea concomitentă a voriconazolului cu sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tacrolimus (doză unică de 0,1 mg/kg) Tacrolimus Cmax  117% Tacrolimus ASCt  221% La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja tacrolimus, se recomandă ca doza de tacrolimus să fie redusă la o treime din doza inițială, iar nivelul de tacrolimus să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de tacrolimus s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse şi a toxicității legate de AINS. Poate fi necesară scăderea dozei de AINS. Diclofenac (doză unică de

50 mg)

Diclofenac Cmax  114% Diclofenac ASC0-∞  78% Ibuprofen (doză unică de 400 mg) S-Ibuprofen Cmax  20% S-Ibuprofen ASC0-∞  100% Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 și CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol ASCτ  280% Voriconazol Cmax  15% Voriconazol ASCτ  41% Alți inhibitori ai pompei protonice care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibați de voriconazol, ceea ce poate duce la creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Nu sunt recomandate ajustări ale dozei de voriconazol. La inițierea administrării voriconazolului la pacienții cărora li se administrează deja doze de omeprazol de

40 mg sau mai mari, se

recomandă înjumătățirea dozei de omeprazol. Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4; inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol ASC ↑ 61% Noretisteronă Cmax ↑ 15% Noretisteronă ASC ↑ 53% Voriconazol Cmax ↑ 14% Voriconazol ASC ↑ 46% Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate contraceptivelor orale, în plus față de cele legate de voriconazol.. Opioide cu durată scurtă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Trebuie luată în considerare scăderea dozei de alfentanil, fentanil și alte opioide cu durată scurtă de acțiune, similare ca structură cu alfentanilul și metabolizate prin Opioide cu durată lungă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă și alte opioide cu durată lungă de acțiune, metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse asociate opioidelor. Oxicodonă (doză unică de

10 )

Într-un studiu independent publicat, Oxicodonă Cmax  1,7 ori Oxicodonă ASC0-∞- 3,6 ori Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] R-metadonă (activă) Cmax ↑ 31% R-metadonă (activă) ASC ↑ 47% S-metadonă Cmax ↑ 65% S-metadonă ASC ↑ 103% Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate metadonei, incluzând prelungirea QTc. Poate fi necesară scăderea dozei de metadonă. Alfentanil (doză unică de

20 μg/kg cu naloxonă

administrată concomitent) Într-un studiu independent publicat, Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 ori intermediul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea prelungită și frecventă pentru depistarea detresei respiratorii și a altor reacții adverse asociate opioidelor. Fentanil (doză unică de

5 μg/kg)

Într-un studiu independent publicat, Fentanil ASC0-∞ ↑ 1,34 ori Statine (de exemplu, lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale statinelor care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la rabdomioliză. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu statine metabolizate prin intermediul CYP3A4, trebuie luată în considerare scăderea dozei de statină. Sulfoniluree (includ, fără a se limita la: tolbutamida, glipizida, gliburida) [substraturi ale CYP2C9] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de sulfoniluree și să ducă la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree. Alcaloizi de vinca (includ, fără a se limita la: vincristina și vinblastina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de vinca și să ducă la neurotoxicitate. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de alcaloizi de vinca. Alți inhibitori de protează HIV (includ, fără a se limita la: saquinavirul, amprenavirul și nelfinavirul)* [substraturi și inhibitori ai CYP3A4] Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro au arătat că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV, iar metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată, la rândul ei, de inhibitorii de protează HIV. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Alți inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) (includ, fără a se limita la: delavirdina, nevirapina)* [substraturi, inhibitori ai CYP3A4 sau inductori ai CYP450] Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro arată că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT iar voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Constatările privind efectul efavirenzului asupra voriconazolului sugerează că metabolizarea voriconazolului poate fi indusă de un INNRT. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Tretinoin [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor de tretinoin și creșterea riscului de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Se recomandă ajustarea dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu voriconazol și după oprirea acestuia. Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450 și crește pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol ASC ↑ 23% Nu este necesară ajustarea dozelor Digoxină (0,25 mg QD) [substrat al gp P] Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Indinavir (800 mg TID) [inhibitor și substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASC ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Antibiotice macrolide Nu este necesară ajustarea dozelor Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax și ASC ↔ Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax și ASC ↔ Nu se cunoaște efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Acid micofenolic (doză unică de 1 g) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Corticosteroizi Prednisolon (doză unică

60 mg)

[substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax  11% Prednisolon ASC0-∞  34% Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacienții aflați sub tratament pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă, și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista eventuala disfuncție a cortexului suprarenal, atât în timpul tratamentului cât și după oprirea administrării voriconazolului (vezi pct. 4.4). Ranitidină (150 mg BID) [crește pH-ul gastric] Voriconazol Cmax și ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor

Sarcina Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de Voriconazol Noridem la gravide. Studiile la animale de laborator au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru om. Voriconazol Noridem nu trebuie administrat pe durata sarcinii decât dacă beneficiul pentru mamă depășește în mod evident riscul potențial pentru făt. Femei de vârstă fertilă Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna metode contraceptive eficace în timpul tratamentului. Alăptarea Excreția de voriconazol în laptele matern nu a fost studiată. La inițierea tratamentului cu Voriconazol Noridem, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea În studul la animale nu a fost demonstrată afectarea fertilității la masculi și femele de șobolan (vezi pct. 5.3).