RCP · VORICONAZOL FRESENIUS KABI 200 mg

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Fresenius Kabi să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în decurs de 1 până la 3 ore.

Voriconazol este disponibil şi sub formă de comprimate filmate de 50 mg şi 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase de Voriconazol Fresenius Kabi sau orale de voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:

*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei (adulţi)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce treptat, cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală redusă (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu vârstă mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai degrabă similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Doza de întreţinere (după 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză primele 24 de ore) maximă de 350 mg de două ori pe zi)

Notă: Pe baza unei analize farmacocineticie la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

Ajustarea dozei

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg, o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei <50 ml/min), vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, se acumulează în organism. La aceşti pacienţi trebuie administrat voriconazol pe cale orală, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiul terapeutic justifică administrarea intravenoasă a voriconazolului. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie avută în vedere schimbarea la tratamentul cu voriconazol cu administrare pe cale orală (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat aminotransferază [AST], alanin aminotransferază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală >5 ori limita superioară a valorilor normale).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul, şi trebuie efectuată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Datele clinice privind siguranța administrării intravenoase a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate.

Mod de administrare

Voriconazol Fresenius Kabi trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu se administrează in bolus.

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Dacă nu a fost specificat altfel, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). Tabel privind interacţiunile În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrare o dată pe zi – notată “QD”, administrare de două ori pe zi – notată “BID”, administrare de trei ori pe zi – notată “TID” şi administrare nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit. Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică. Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină, terfenadină și ivabradină [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Carbamazepină şi medicamente barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu, fenobarbital, mefobarbital) [inductori potenţi ai CYP450] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, carbamazepina şi medicamentele barbiturice cu durată lungă de acţiune pot scădea semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrare concomitentă cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz ASCτ ↑ 44% Voriconazol Cmax ↓ 61% Voriconazol ASCτ ↓ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASCτ ↑ 17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 23% Voriconazol ASCτ ↓ 7% Administrarea concomitentă de voriconazol în doze standard cu efavirenz în doze de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazol poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg BID şi doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, trebuie reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alcaloizii din ergot (inclusiv, dar fără a se limita la: ergotamină şi dihidroergotamină) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Lurasidonă [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale lurasidonei. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Naloxegol [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale naloxegolului. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Rifabutină [inductor potent al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 69% Voriconazol ASCτ ↓ 78% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↓ 4% Voriconazol ASCτ ↓ 32% Rifabutină Cmax ↑ 195% Rifabutină ASCτ ↑ 331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 104% Voriconazol ASCτ ↑ 87% Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5 mg/kg BID, administrată intravenos sau de la 200 mg la 350 mg BID, administrată oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrată oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita). Rifampicină (600 mg QD) [inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93% Voriconazol ASCτ ↓ 96% Contraindicat (vezi pct. 4.3) Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg BID) Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir Cmax şi ASCτ ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66% Voriconazol ASCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir ASCτ ↓ 13% Voriconazol Cmax ↓ 24% Voriconazol ASCτ ↓ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (400 mg şi mai mare BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol. Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] 300 mg TID (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică) Într-un studiu publicat independent, pentru voriconazol ASC0-∞ ↓ 59% Contraindicat (vezi pct. 4.3) Tolvaptan [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale tolvaptanului. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Venetoclax [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale venetoclaxului. Administrarea concomitentă de voriconazol este contraindicată la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile despre prescrierea venetoclax, în timpul dozării zilnice stabile: se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate. Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 57% Voriconazol ASCτ ↑ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASCτ ND Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea evenimentelor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului. Fenitoină [substrat al CYP2C9 şi inductor potent al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 49% Voriconazol ASCτ ↓ 69% Fenitoină Cmax ↑ 67% Fenitoină ASCτ↑ 81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 34% Voriconazol ASCτ ↑ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la

5 mg/kg BID, administrată

intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrată oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrată oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). Letermovir [inductor al CYP2C9 şi CYP2C19] Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă de voriconazol cu letermovir, se monitorizează pierderea eficacităţii voriconazolului. Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Flucloxacilină [inductor al CYP450] S-a raportat scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă de voriconazol cu flucloxacilină, monitorizați pierderea potențială a eficacității voriconazolului (de exemplu, prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară mărirea dozei de voriconazol. Glasdegib [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegibului și creșterea riscului de prelungire a intervalului QTc. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG. (vezi pct. 4.4) Inhibitori de tirozin kinază (inclusiv, dar fără a se limita la: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorilor de tirozin kinază metabolizați de CYP3A4. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de inhibitori de tirozin kinază și monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante Warfarină (30 mg doză unică, administrată concomitent cu 300 mg BID voriconazol) [substrat al CYP2C9] Alte anticoagulante cumarinice orale (inclusiv, dar fără a se limita la: fenprocumonă, acenocoumarol) [substraturi ale CYP2C9 şi CYP3A4] Creşterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a cumarinicelor şi, de aceea, poate determina creşterea timpului de protrombină. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a altor teste de coagulare corespunzătoare, iar dozele de anticoagulante trebuie ajustate în consecinţă. Ivacaftor [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale ivacaftorului, cu risc de reacţii adverse crescute. Se recomandă scăderea dozei de ivacaftor. Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v., doză unică) Midazolam (7,5 mg oral, doză unică) Alte benzodiazepine (inclusiv, dar fără a se limita la: triazolam, alprazolam) Într-un studiu independent, publicat, ASC0-∞ a midazolam ↑ de 3,7 ori Într-un studiu independent, publicat, Cmax a midazolam ↑ de 3,8 ori, ASC0-∞ a midazolam ↑ de 10,3 ori Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale altor benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ. Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de benzodiazepine. Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Sirolimus (2 mg doză unică) Everolimus [de asemenea, substrat al glicoproteinei P] Ciclosporină (la pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, care urmează tratament de lungă durată cu ciclosporină) Tacrolimus (0,1 mg/kg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 ori Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale everolimus. Ciclosporină Cmax ↑ 13% Ciclosporină ASCτ ↑ 70% Tacrolimus Cmax ↑ 117% Tacrolimus AUCt ↑ 221% Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de asteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimus (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi care urmează deja tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crecute. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii care urmează deja tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute. Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Opioizi cu durată lungă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (10 mg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori Oxicodonă ASC0-∞ ↑ 3,6 ori Trebuie avută în vedere reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea CYP3A4 (de exemplu, hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor. Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] R-metadonă (activ) Cmax ↑ 31% R-metadonă (activ) ASCτ ↑ 47% S-metadonă Cmax ↑ 65% S-metadonă ASCτ ↑ 103% Se recomandă monitorizarea frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (400 mg doză unică) Diclofenac (50 mg doză unică) S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen ASC0-∞ ↑ 100% Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac ASC0-∞ ↑ 78% Este recomandată monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol ASCτ ↑ 280% Voriconazol Cmax ↑ 15% Voriconazol ASCτ↑ 41% Metabolizarea altor inhibitori ai pompei de protoni, care sunt şi substraturi ale CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibată de voriconazol şi poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente. Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii care urmează deja tratament cu omeprazol în doze de 40 mg sau mai mari, se recomandă reducerea la jumătate a dozelor de omeprazol. Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4; inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol ASCτ ↑ 61% Noretisteronă Cmax ↑ 15% Noretisteronă ASCτ ↑ 53% Voriconazol Cmax ↑ 14% Voriconazol ASCτ ↑ 46% Suplimentar monitorizării reacţiilor adverse legate de voriconazol, este recomandată şi monitorizarea reacţiilor adverse legate de contraceptivele orale. Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Opioizi cu durată scurtă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg doză unică, administrat concomitent cu naloxonă) Fentanil (5 μg/kg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 ori Într-un studiu publicat independent, Fentanil ASC0-∞ ↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil). Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor. Statine (de exemplu, lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză. Dacă administrarea concomitentă de voriconazol cu statine metabolizate de CYP3A4 nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere scăderea dozelor de statine. Sulfonilureice (inclusiv, dar fără a se limita la: tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) [substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie avută în vedere scăderea dozelor de sulfonilureice. Alcaloizi din Vinca (inclusiv, dar fără a se limita la: vincristină şi vinblastină) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din Vinca şi apariţia de neurotoxicitate. Trebuie avută în vedere scăderea dozelor de alcaloizi din Vinca. Alţi inhibitori ai proteazei HIV (inclusiv, dar fără a se limita la: saquinavir, amprenavir şi nelfinavir)* [substraturi şi inhibitori ai CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro arată faptul că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV şi că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată, de asemenea, de inhibitorii proteazei HIV. Poate fi necesară monitorizarea atentă pentru a detecta apariţia oricărui fenomen de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii, şi ajustarea dozelor. Alţi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (inclusiv, dar fără a se limita la: delavirdină, nevirapină)* [substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro arată faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT şi că voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT. Poate fi necesară monitorizarea atentă pentru a detecta apariţia oricărui fenomen de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii, şi ajustarea dozelor. Medicament [Mecanism de interacţiune] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Tretinoină [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale tretinoinei și poate crește riscul de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Se recomandă ajustarea dozei de tretinoină în timpul tratamentului cu voriconazol şi după întreruperea acestuia. Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450, care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol ASCτ ↑ 23% Nu este necesară ajustarea dozelor Digoxină (0,25 mg QD) [substrat pentru glicoproteina P] Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Indinavir (800 mg TID) [inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCτ ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Antibiotice macrolide Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Nu este necesară ajustarea dozelor Acid micofenolic (1 g doză unică) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Corticosteroizi Prednisolon (60 mg doză unică) [substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34% Nu este necesară ajustarea dozelor Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid, şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4). Ranitidină (150 mg BID) [creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor

Sarcina Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide. Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Voriconazol Fresenius Kabi nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului. Alăptarea Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea În cadrul unui studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat afectarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).