RCP · VORICONAZOL ACCORD 200 mg

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Accord să fie administrat cu o viteză maximă de 3 mg/kg pe oră, în decurs de 1-3 ore.

Voriconazol este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate filmate de 50 de mg și comprimate filmate de 200 mg.

Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică schemei terapeutice cu administrare intravenoasă sau orală de Voriconazol Accord necesară atingerii în Ziua 1 a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică de la starea de echilibru. Pe baza biodisponibilităţii crescute după administrarea orală (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul următor sunt prezentate informaţii detaliate cu privire la dozele recomandate:

*Este, de asemenea, valabil şi pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, care depășește 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase a hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Ajustarea dozelor (Adulţi)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, se reduce doza la 3 mg/kg de două ori pe zi.

În cazul în care răspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg de două ori pe zi.

În cazul în care pacientul nu tolerează tratamentul cu doze mai mari, doza administrată oral se reduce treptat cu câte 50 mg, până la doza de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

În cazul utilizării în scop profilactic, vezi informaţiile de mai jos.

Copii (cu vârsta între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală mică (cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti adolescenţi modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât cu cel al adulţilor.

Dozele recomandate sunt după cum urmează:

Notă: Pe baza unei analize a farmacocineticii în cadrul unei populaţii de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie luat în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toate celelalte grupe de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg ; cu vârsta între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la adulţi.

Ajustarea dozelor (la copii [cu vârsta între 2 şi <12 ani] şi la adolescenţi cu vârstă mică şi cu greutate corporală mică [cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg]) În cazul în care răspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza administrată intravenos poate fi crescută în trepte a câte 1 mg/kg. În cazul în care pacientul nu tolerează tratamentul, doza administrată intravenos trebuie redusă în trepte a câte 1 mg/kg.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani cu insuficienţă hepatică sau renală nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi, adolescenţi şi copii

Profilaxia trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate fi administrată până la 100 de zile. Durata profilaxiei trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul de apariţie a unei infecţii fungice invazive (IFI), aşa cum este definit pe baza neutropeniei sau imunosupresiei. Numai în cazul în care se continuă imunosupresia sau în caz de boală grefă contra gazdă (BGCG), administrarea poate fi continuată până la 180 de zile de la transplant (vezi pct. 5.1).

Doze

Schema terapeutică recomandată pentru profilaxie este aceeaşi ca cea indicată pentru tratament la grupele de vârstă respective.

Vă rugăm să consultaţi tabelele cu schemele terapeutice indicate în caz de tratament de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului pe o perioadă mai mare de 180 de zile nu au fost studiate în mod adecvat în studiile clinice.

Utilizarea voriconazolului în profilaxie pe o perioadă mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase a hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât tratamentului, cât şi profilaxiei

Ajustarea dozelor

Pentru utilizarea în scop profilactic, ajustarea dozelor nu este recomandată în caz de lipsă de eficacitate sau a unor evenimente adverse legate de tratament. În cazul apariţiei unor reacții adverse legate de tratament, trebuie luată în considerare întreruperea administrării voriconazolului şi utilizarea de medicamente antifungice alternative (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozelor în cazul administrării concomitente

Rifabutina sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza de întreţinere pentru voriconazol la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenzul poate fi administrat concomitent cu voriconazolul dacă doza de întreţinere pentru voriconazol este crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. Atunci când tratamentul cu voriconazol este oprit, trebuie reluată doza de efavirenz administrată iniţial (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), apare acumularea în organism a vehiculului pentru administrare intravenoasă – hidroxipropilbetadex. La aceşti pacienţi, voriconazolul trebuie administrat oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică administrarea intravenoasă de voriconazol. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie luată în considerare trecerea la tratamentul cu voriconazol administrat oral (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a justifica ajustarea dozelor.

Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializat la un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (clasificarea Child-Pugh clasa A şi clasa B) trataţi cu voriconazol, se recomandă administrarea dozei standard de încărcare, însă doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C).

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu rezultate anormale la testele funcţionale hepatice (valori de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], fosfatazei alcaline [ALP] sau bilirubinei totale).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul, şi nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea voriconazolului la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 şi 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex la copii şi adolescenţi sunt limitate.

Mod de administrare

Voriconazol Accord necesită reconstituire şi diluare (vezi pct 6.6) înaintea administrării sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu trebuie administrat ca injecţie în bolus.

Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, şi inhibă activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea, concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanțele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4 chiar dacă creșterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante pentru alte grupe de pacienţi şi alte căi de administrare. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care sunt cunoscute că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). Tabel privind interacţiunile Interacţiunile între voriconazol şi alte medicamente sunt enumerate în tabelul de mai jos (o dată pe zi - „QD”, de două ori pe zi - „BID”, de trei ori pe zi - „TID” şi nedeterminat - „ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazează pe intervalul de încredere 90% al mediei geometrice şi este reprezentată ca fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asteriscul (*) indică o interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pe parcursul unui interval de administrare, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi, respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit. Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină şi terfenadină și ivabradină [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor Contraindicată (vezi pct. 4.3) Carbamazepină şi medicamente barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital, mefobarbital) [inductori puternici ai CYP450] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, carbamazepina şi medicamentele barbiturice cu durată lungă de acţiune pot scădea semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz ASCτ ↑ 44% Voriconazol Cmax ↓ 61% Voriconazol ASCτ ↓ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASC τ ↑ 17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 23% Voriconazol ASCτ ↓ 7% Administrarea concomitentă de voriconazol în doze standard cu efavirenz în doze de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazol poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreţinere pentru voriconazol este crescută la 400 mg BID şi doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, trebuie reinstituită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alcaloizii de ergot (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Ergotamină şi dihidroergotamină) [substraturi ale CYP3A4] în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor de ergot, putând duce la ergotism. Lurasidonă [substrat CYP3A4] Deși nu a fost studiat, voriconazolul este posibil să crească semnificativ concentrațiile plasmatice ale lurasidonei. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Naloxegol [substrat CYP3A4] Deși nu a fost studiat, este probabil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice ale naloxegolului. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Rifabutină [inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 69% Voriconazol ASCτ ↓ 78% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↓ 4% Voriconazol ASCτ ↓ 32% Rifabutină Cmax ↑ 195% Rifabutină ASCτ ↑ 331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 104% Voriconazol ASCτ ↑ 87% Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos BID sau de la 200 mg la 350 mg, administrată oral BID (de la 100 mg la 200 mg, administrată oral BID, la pacienţii cu greutatea sub

40 kg) (vezi pct. 4.2).

În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită). Rifampicină (600 mg QD) [inductor puternic al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93% Voriconazol ASCτ ↓ 96% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg BID) Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir Cmax şi ASCτ ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66% Voriconazol ASCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir ASCτ ↓13% Voriconazol Cmax ↓ 24% Voriconazol ASCτ ↓ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (400 mg şi peste BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol. Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] 300 mg TID (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg în doză unică) Într-un studiu publicat independent, voriconazol ASC0−∞ ↓ 59% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Tolvaptan [substrat al CYP3A] Deși nu a fost studiat, este probabil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice ale tolvaptanului. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Venetoclax [substrat al CYP3A] Deși nu a fost studiat, este probabil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice ale venetoclaxului. Administrarea concomitentă de voriconazol este contraindicată la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax conform instrucțiunilor din informațiile pentru prescrierea venetoclax în timpul administrării zilnice constante; se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate. Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 57% Voriconazol ASCτ ↑ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASCτ ND Nu s-au stabilit doze mai mici şi/sau frecvenţe de administrare mai reduse pentru voriconazol şi fluconazol, care să elimine acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Fenitoină [substrat al CYP2C9şi inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 49% Voriconazol ASCτ ↓ 69% Fenitoină Cmax ↑ 67% Fenitoină ASCτ ↑ 81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 34% Voriconazol ASCτ ↑ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la

5 mg/kg, administrată

intravenos BID, sau de la 200 mg la 400 mg, administrată oral BID (de la 100 mg la 200 mg, administrate oral BID, la pacienţii cu greutatea sub

40 kg) (vezi pct. 4.2).

Letermovir [Inductor al CYP2C9 și CYP2C19] Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol AUC0-12 ↓ 44%. Voriconazol C12 ↓ 51% Dacă administrarea concomitent de voriconazol cu letermovir nu poate fi evitată, se monitorizează pierderea de eficacitate voriconazol. Glasdegib [substrat al CYP3A4] Deși nu a fost studiat, este probabil ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale glasdegibului și să crească riscul de prelungire a QTc. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct. 4.4). Inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substraturi ale CYP3A4] Deși nu a fost studiat, voriconazolul poate crește concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor de tirozin-kinază metabolizați de CYP3A4. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozinkina-kinază (vezi pct. 4.4). Anticoagulante Warfarina (30 mg în doză unică, administrată concomitent cu voriconazol 300 mg BID) [substrat al CYP2C9] Alte anticoagulante cumarinice cu administrare orală (de exemplu fenprocumonă, acenocumarol) [substraturi ale CYP2C9 şi CYP3A4] Creşterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale cumarinicelor, ceea ce poate determina creşterea timpului de protrombină. La pacienţii trataţi concomitent cu cumarinice şi voriconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat atent, iar doza de anticoagulante trebuie ajustată corespunzător. Ivacaftor Deși nu a fost studiat, este Este recomandată reducerea Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă [substrat al CYP3A4] posibil ca voriconazolul să crească concentrația plasmatică a concentrațiile de ivacaftor cu risc de creștere a reacțiilor adverse. dozei de ivacaftor. Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Midazolam (doză unică de 0,05 mg/kg IV) Midazolam (doză unică de 7,5 mg orală) Alte benzodiazepine (de exemplu, triazolam, alprazolam) Într-un studiu publicat independent, ASC0-∞ a Midazolam ↑ de 3,7 ori Într-un studiu publicat independent, Cmax a Midazolam ↑ de 3,8 ori, ASC0-∞ a Midazolam ↑ de 10,3 ori Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale altor benzodiazepine care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi să determine un efect sedativ prelungit. Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de benzodiazepine. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Sirolimus (2 mg în doză unică) Everolimus [de asemenea, substrat al gp P] Ciclosporină (la pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, aflaţi în tratament de lungă durată cu ciclosporină) Tacrolimus (0,1 mg/kg în doză unică) Într-un studiu publicat independent, Sirolimus Cmax↑ 6,6 ori Sirolimus ASC0−∞↑ 11 ori Deși nu a fost studiat, este posibil ca voriconazol să crească semnificativ concentrațiile plasmatice ale everolimus. Ciclosporină Cmax ↑ 13% Ciclosporină ASCτ ↑ 70% Tacrolimus Cmax ↑ 117% Tacrolimus ASCt ↑ 221% Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol și everolimus deoarece se așteaptă ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile de everolimus (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi dozele trebuie crescute după cum este necesar. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi dozele trebuie crescute după cum este necesar. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Opioide cu durată lungă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (10 mg în doză unică) Într-un studiu publicat independent, Oxicodonă Cmax↑ 1,7 ori Oxicodonă ASC0−∞↑ 3,6 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioide cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor. Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] D-metadonă (metabolitul farmacologic activ) Cmax↑ 31% D-metadonă (metabolitul farmacologic activ) ASCτ↑ 47% L-metadonă Cmax↑ 65% L-metadonă ASCτ↑ 103% Se recomandă monitorizarea frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (400 mg în doză unică) Diclofenac (50 mg în doză unică) L-Ibuprofen Cmax↑ 20% L-Ibuprofen ASC0−∞↑ 100% Diclofenac Cmax↑ 114% Diclofenac ASC0−∞↑ 78% Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Reducerea dozelor de AINS poate fi necesară. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol ASCτ ↑ 280% Voriconazol Cmax ↑ 15% Voriconazol ASCτ ↑ 41% Alţi inhibitori de pompă de protoni care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibaţi de voriconazol, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente. Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol în doze de 40 mg sau mai mari, se recomandă reducerea la jumătate a dozelor de omeprazol. Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4;inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax↑ 36% Etinilestradiol ASCτ↑ 61% Noretisteronă Cmax↑ 15% Noretisteronă ASCτ↑ 53% Voriconazol Cmax↑ 14% Voriconazol ASCτ↑ 46% Suplimentar monitorizării reacţiilor adverse legate de voriconazol, este recomandată şi monitorizarea reacţiilor adverse legate de contraceptivele orale. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Opioide cu durată scurtă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg în doză unică, administrat concomitent cu naloxonă) Fentanil (5 μg/kg în doză unică) Într-un studiu publicat independent, Alfentanil ASC0−∞↑ 6 ori Într-un studiu publicat independent, Fentanil ASC0−∞↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi prin intermediul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru apariţia deprimării respiratorii şi a altor reacţii adverse asociate opioizilor. Statine (de exemplu lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi poate duce la rabdomioliză. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de statine. Sulfonilureice (de exemplu tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) [substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de sulfonilureice. Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate. Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de alcaloizi din vinca. Alţi inhibitori de protează HIV (de exemplu saquinavir, amprenavir şi nelfinavir)* [Substaturi şi inhibitori ai CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor de protează HIV şi că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii de protează HIV. Se recomandă monitorizarea atentă pentru apariţia toxicităţii la medicament şi/sau pentru lipsa eficacităţii şi poate fi necesară ajustarea dozei. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Alţi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (de exemplu delavirdină, nevirapină)* [substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT şi că voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazolului sugerează faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT. Se recomandă monitorizarea atentă a apariţiei oricăror fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă a eficacităţii şi poate fi necesară ajustarea dozelor. Tretinoin [substrat al CYP3A4] Deși nu a fost studiat, voriconazolul poate crește concentrațiile de tretinoină și crește riscul de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Se recomandă ajustarea dozei de tretinoină în timpul tratamentului cu voriconazol și după întreruperea acestuia. Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450, care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol ASCτ ↑ 23% Nu este necesară ajustarea dozelor. Digoxin (0,25 mg QD) [substrat al gp P] Digoxin Cmax ↔ Digoxin ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Indinavir (800 mg TID) [inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCτ ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Antibiotice macrolide Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Nu este necesară ajustarea dozelor. Acid micofenolic (1 g în doză unică) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Acid micofenolic Cmax↔ Acid micofenolic ASCt↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Corticosteroizi Prednisolon (60 mg în doză unică) [substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon ASC0−∞↑ 34% Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacienții aflați în tratament pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru disfuncția cortexului suprarenal atât în timpul tratamentului, cât și atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4). Ranitidină (150 mg BID) [creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Flucloxacilină [inductor al CYP450] Au fost raportate concentrații plasmatice de voriconazol semnificativ scăzute. Dacă administrarea concomitentă de voriconazol cu flucloxacilină nu poate fi evitată, se va monitoriza potențiala pierdere a eficacității voriconazolului (de exemplu, prin monitorizarea medicamentului terapeutic); poate fi necesară creșterea dozei de voriconazol.

Sarcina Nu sunt disponibile date adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Voriconazol Accord nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod evident riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă În timpul tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace. Alăptarea Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu Voriconazol Accord, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea Într-un studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).