RCP · VORAMOL 200 mg

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Voramol este disponibil şi sub formă de pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg. În plus, există alte denumiri comerciale care conţin voriconazol 40mg/ml pulbere pentru suspensie orală şi comprimate filmate a 50 mg.

Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol necesară atingerii, în prima zi, a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze:

*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Ajustarea dozei (adulţi)

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, citiţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai asemănător copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastrointestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (GvHD) (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazolului mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie Ajustarea dozei

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoarăseveră (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (ChildPugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare

Voramol comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv, scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanțele metabolizate de CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deși creșterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţa la pacienţii care primesc concomitent medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă şi ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). Tabel privind interacţiunile În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată „QD”, de două ori pe zi, notată „BID”, de trei ori pe zi, notată „TID” şi nedeterminată, notată „ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0 - ∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv, de la momentul 0 la infinit. Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină, terfenadină şi ivabradină [substraturi CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor Contraindicat (vezi pct. 4.3) Carbamazepină şi medicamente barbiturice cu durată lungă de acţiune (incluzând dar nelimitându-se la: fenobarbital, mefobarbital) [inductori potenţi ai CYP450] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, carbamazepina şi medicamentele barbiturice cu durată lungă de acţiune pot scădea semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrare concomitentă cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz ASCτ ↑ 44% Voriconazol Cmax ↓ 61% Voriconazol ASCτ ↓ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASCτ ↑ 17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 23% Voriconazol ASCτ ↓ 7% Administrarea concomitentă de voriconazol în doze standard cu efavirenz în doze de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazol poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreţinere a voriconazoluluieste crescută la 400 mg BID şidoza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, vor fi reinstituite dozele iniţiale de efavirenz (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alcaloizii din ergot (incluzând dar nelimitându-se la: ergotamină şi dihidroergotamină) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot, ce poate determina ergotism. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Lurasidonă [substrat CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a lurasidonei Contraindicat (vezi pct. 4.3) Naloxegol [substrat CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice de naloxegol Contraindicat (vezi pct. 4.3) Rifabutină [inductor potent al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 69% Voriconazol ASCτ ↓ 78% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↓ 4% Voriconazol ASCτ ↓ 32% Rifabutină Cmax ↑ 195% Rifabutină ASCτ ↑ 331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 104% Voriconazol ASCτ ↑ 87% Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită). Rifampicină (600 mg QD) [inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93% Voriconazol ASCτ ↓ 96% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg BID) Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir Cmax şi ASCτ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66% Voriconazol ASCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓25% Ritonavir ASCτ ↓ l13% Voriconazol Cmax ↓ 24% Voriconazole ASCτ ↓ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol. Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] 300 mg TID (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Voriconazol ASC−∞ ↓59% Contraindicat (vezi pct. 4.3) Tolvaptan [substrat CYP3A] Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale tolvaptan Contraindicat (vezi pct. 4.3) Venetoclax [substrat CYP3A] Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale venetoclax. Administrarea concomitentă de voriconazol este contraindicată la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile despre prescrierea venetoclax, în timpul dozării zilnice stabile: se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate. Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 57% Voriconazol ASC ↑ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASC ND Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului. Fenitoină [substrat al CYP2C9 şi inductor potent al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 49% Voriconazol ASC ↓ 69% Fenitoină Cmax ↑ 67% Fenitoină ASC ↑ 81% Comparativ cu voriconazol 200 mg,BID, Voriconazol Cmax ↑ 34% Voriconazol ASC ↑ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la

5 mg/kg BID, administrate

intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol Dacă administrarea concomitentă de voriconazol [inductor al CYP2C9 şi al CYP2C19] ASC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% cu letermovir nu poate fi evitată, monitorizați pierderea eficacității voriconazolului. Flucloxacilină [inductor al CYP450] S-a raportat scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă de voriconazol cu flucloxacilină, monitorizați pierderea potențială a eficacității voriconazolului (de exemplu, prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară mărirea dozei de voriconazol. Glasdegib [substrat CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale glasdegib şi riscul de prelungire al intervalului QTc. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct 4.4) Inhibitori de tirozin kinază ( incluzând dar nelimitându-se la: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substraturi CYP3A4] Deși nu au fost realizate studii clinice în acest sens, voriconazolul poate crește concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor de tirozin kinază metabolizați de CYP3A4. Dacă utilizarea concomitenţă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei inhibitorului de tirozin kinază şi monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante Warfarina (30 mg doză unică, administrată concomitent cu 300 mg BID voriconazol) [substrat al CYP2C9] Alte anticoagulante cumarinice orale ( incluzând dar nelimitându-se la: fenprocumonă, acenocoumarol) [substraturi ale CYP2C9 şi CYP3A4] Creşterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a cumarinicelor şi, de aceea, poate determina creşterea timpului de protrombină. La pacienţii trataţi cu cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat atent iar dozele de anticoagulante trebuie ajustate corespunzător. Ivacaftor [substrat al CYP3A4] Deși nu a fost studiat, este probabil ca voriconazolul să crească concentrațiile plasmatice ale ivacaftorului cu risc de efecte adverse crescute. Se recomandă reducerea dozei de ivacaftor. Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Midazolam (0.05 mg/kg IV doză unică) Midazolam (7.5 mg oral doză unică) Într-un studiu publicat independent Midazolam ASC−∞ ↑ 3.7-ori Într-un studiu publicat independent Midazolam Cmax ↑ 3,8-ori Midazolam AUC−∞ ↑ 10.3-ori Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de benzodiazepine. Alte benzodiazepine ( incluzând dar nelimitându-se la: triazolam, alprazolam) Cu toate că nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ. Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4] Sirolimus (2 mg doză unică) Everolimus [de asemenea substrat al P-gp] Ciclosporină (la pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, aflaţi în tratament de lungă durată cu ciclosporină) Tacrolimus (0,1 mg/kg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori Sirolimus ASC−∞ ↑ 11 ori Deși nu a fost studiat, este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice de everolimus. Ciclosporină Cmax ↑ 13% Ciclosporină ASC ↑ 70% Tacrolimus Cmax ↑ 117% Tacrolimus ASCt ↑ 221% Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol și everolimus nu este recomandată deoarece se așteaptă ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile de everolimus (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute. Opioide cu durată lungă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (10 mg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori Oxicodonă ASC−∞ ↑ 3,6 ori Poate fi necesară reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioide cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor. Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) Cmax ↑ 31% R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) ASC ↑ 47% S-metadonă Cmax ↑ 65% S-metadonă ASC ↑ 103% Se recomandă monitorizarea frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (400 mg doză unică) Diclofenac (50 mg doză unică) S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen ASC−∞ ↑ 100% Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac ASC−∞ ↑ 78% Este recomandată monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol ASC ↑ 280% Voriconazol Cmax ↑ 15% Voriconazol ASC ↑ 41% Metabolizarea altor inhibitori ai pompei de protoni, care sunt şi subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibată de voriconazol, cu creșterea concentrației plasmatice a acestora. Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol în doze de 40 mg sau mai mari, se recomandă reducerea la jumătate a dozelor de omeprazol. Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4; inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/ethinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol ASC ↑ 61% Noretisteronă Cmax ↑ 15% Noretisteronă ASC ↑ 53% Voriconazol Cmax ↑ 14% Voriconazol ASC ↑ 46% Suplimentar monitorizării reacţiilor adverse legate de voriconazol, este recomandată şi monitorizarea reacţiilor adverse legate de contraceptivele orale. Opioide cu durată scurtă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (20 ug/kg doză unică, administrat concomitent cu naloxona) Într-un studiu publicat independent, Alfentanil ASC−∞ ↑ 6 ori Într-un studiu publicat independent, Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioide cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Fentanil (5 g/kg doză unică) Fentanil ASC−∞ ↑ 1,34 ori Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioidelor. Statine (de exemplu, lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză. Se recomandă ajustarea dozelor de statine. Sulfonilureice ( incluzând dar nelimitându-se la: tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) [substraturi ale CYP2C9] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Se recomandă ajustarea dozelor de sulfonilureice. Alcaloizi din vinca ( incluzând dar nelimitându-se la: vincristină şi vinblastină) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate. Se recomandă ajustarea dozelor de alcaloizi din vinca. Alţi inhibitori ai proteazei HIV ( incluzând dar nelimitându-se la: saquinavir, amprenavir şi nelfinavir)* [Substaturi şi inhibitori ai CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV şi că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii proteazei HIV. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru a preveni orice fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii şi ajustarea dozelor. Alţi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (incluzând dar nelimitându-se la delavirdină, nevirapină)* [substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT şi că voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT. Se recomandă monitorizarea atentă a apariţiei oricăror fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă a eficacităţii şi ajustarea dozelor. Tretinoin [substrat CYP3A4] Deși nu a fost studiat, voriconazolul poate crește concentrațiile de tretinoină și poate crește riscul de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Se recomandă ajustarea dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu voriconazol și după întreruperea acestuia. Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450, care creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol ASC ↑ 23% Nu este necesară ajustarea dozelor. Digoxină (0,25 mg QD) [substrat pentru glicoproteina P] Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Indinavir (800 mg TID) [inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASC ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Antibiotice macrolide Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax şi ASC ↔ Voriconazol Cmax şi ASC ↔ Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Nu este necesară ajustarea dozelor. Acid micofenolic (1 g doză unică) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor. Corticosteroizi Prednisolon (60 mg doză unică) [substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon ASC−∞ ↑ 34% Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacienții tratați pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru disfuncția cortexului suprarenal atât în timpul tratamentului, cât și când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4). Ranitidină (150 mg BID) [creşte pH-ul gastric] Voriconazol Cmax şi ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor.

Sarcină Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide. Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului. Alăptare Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea În studiul efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).