RCP · VIROFOB 245 mg

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă privind conduita terapeutică în cazul infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.

Doze

HIV-1 și Hepatită B cronică

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta între 12 până la < 18 ani şi greutatea ≥ 35 kg:

Doza de Virofob recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.

Tenofovirul este, de asemenea, disponibil sub formă de granule de 33 mg/g pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și a hepatitei cronice B la adulți sau adolescenți la care nu este adecvată o formă de dozare solidă.

Decizia de tratament la copii și adolescenți trebuie bazată pe analiza atentă a nevoilor individuale ale pacientului și prin raportare la ghidurile actuale privind tratamentul copiilor și adolescenților, inclusiv valoarea informațiilor histologice la momentul inițial. Beneficiile supresiei virale pe termen lung cu terapie continuă, trebuie puse în balanță cu riscul tratamentului prelungit, inclusiv apariția virusului hepatitic B rezistent și incertitudinile privind impactul pe termen lung asupra sistemului osos și toxicitatea renală (vezi pct. 4.4).

ALT serică trebuie să fie crescută în mod persistent timp de cel puțin 6 luni anterior tratamentului la copii și adolescenți cu boală hepatică compensată cauzată de hepatita B cronică Ag HBe pozitivă; și timp de cel puțin 12 luni la pacienții cu boală Ag HBe negativă.

Durata tratamentului la copii și adolescenți cu hepatită B cronică

Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează:

• La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel puţin 6-12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN VHB cu detecţia anticorpilor anti-HBe în două probe serice consecutive distanțate la interval de cel puțin 3-6 luni) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie monitorizate periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.

• La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. Întreruperea tratamentului poate fi luată de asemenea în considerare după atingerea supresiei virologice stabile (adică timp de cel puțin 3 ani), cu condiția monitorizării periodice a concentrațiilor serice de ALT și ADN VHB după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virologică tardivă. În cazul tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient. La pacienţii adulţi cu boală hepatică decompensată sau cu ciroză, nu se recomandă oprirea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Tenofovir este, de asemenea, disponibil sub formă de granule pentru tratamentul infecţiei HIV-1 şi al hepatitei cronice cu virus B la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani și cu concentrații reduse ale comprimatelor pentru tratamentul infecţiei HIV-1 şi al hepatitei cronice cu virus B la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și <12 ani.

Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1 sau la copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta sub 2 ani, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Doză omisă

Dacă un pacient omite o doză de Virofob şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Virofob cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Virofob şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Virofob, trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Virofob, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie renală.

Adulţi

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei 50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. Administrarea de granule de tenofovir 33 mg/g, pentru a furniza o doză zilnică redusă de tenofovir disoproxil, este recomandată pacienților adulți cu clearance al creatininei <50 ml/min, inclusiv pacienților cu hemodializă.

Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)

Datele limitate provenite din studii clinice sugerează posibilitatea administrării a 245 mg de tenofovir disoproxil o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut) Pentru pacienții cărora nu li se poate administra formularea de granule de tenofovir disoproxil, poate fi folosit un interval de administrarea a dozelor prelungit pentru comprimatele de 245 mg. Poate fi utilizată administrarea a 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

Pentru pacienții cărora nu li se poate administra formularea de granule de tenofovir disoproxil şi când nu sunt disponibile tratamente alternative, se pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea comprimatelor filmate de 245 mg, după cum urmează:

Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore (administrare de două ori pe săptămână).

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval 7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.

Aceste ajustări ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează faptul că intervalul prelungit dintre administrări la utilizarea tenofovir 245 mg comprimate filmate nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil un răspuns inadecvat. De aceea, trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.

Nu sunt disponibile recomandări privind schema de dozaj la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/minut.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu tenofovir la pacienţii cu hepatită B cronică, cu sau fără infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele Virofob trebuie administrate o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.

O formulă de granule de tenofovir disoproxil este disponibilă pentru pacienții cu dificultăți în a înghiți comprimate filmate. Cu toate acestea, în situaţii excepţionale, Virofob 245 mg comprimate filmate poate fi administrat după dezintegrarea comprimatului în cel puţin 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri, băut imediat.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului, posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este scăzută. Utilizări concomitente nerecomandate Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil. Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil. Didanozină Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1). Medicamente eliminate pe cale renală Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiilor serice de tenofovir şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent. Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4). Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie când se administrează concomitent cu tenofovir disoproxil. Alte interacţiuni Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi alte medicamente sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin ,,↑” scăderea prin „↓”, nicio schimbare prin „↔”, de două ori pe zi prin „b.i.d.” şi o dată pe zi prin „q.d.”). Tabelul 1: Interacţiuni între tenofovir disoproxil şi alte medicamente Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică (doză în mg) Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă cu 245 mg tenofovir disoproxil ANTIINFECŢIOASE Antiretrovirale Inhibitori de protează Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.) Atazanavir: ASC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) Lopinavir/ritonavir: Fără efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai lopinavir/ritonavir. Tenofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) Darunavir: Fără efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai darunavir/ritonavir. Tenofovir: ASC: ↑ 22% Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). Cmin: ↑ 37% INRT Didanozină Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Expunerea sistemică crescută la didanozină poate crește reacțiile adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori cu evoluție letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorită unei interacțiuni intracelulare care crește concentrația didanozinei fosforilate (adică activă). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză redusă de 250 mg de a fost asociată cu o rată ridicată de eșec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1. Adefovir dipivoxil ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în acelaşi timp cu adefovir dipivoxil (vezi pct 4.4). Entecavir ASC: ↔ Cmax: ↔ Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu entecavir. Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg o dată pe zi) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi)1 Ledipasvir: ASC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir și atazanavir/ritonavir pot crește reacțiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovirului disoproxil la utilizarea împreună cu ledipasvir/sofosbuvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg o dată pe zi) + Darunavir/Ritonavir (800 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi)1 Ledipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir și darunavir/ritonavir pot crește reacțiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovirului disoproxil la utilizarea împreună cu ledipasvir/sofosbuvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg o dată pe zi) + Efavirenz/Emtricitabină/Tenofov ir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) Ledipasvir: ASC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Rilpivirină/Tenofo vir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg o dată pe zi) Ledipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg o dată pe zi) +Dolutegravir (50 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) +Atazanavir/Ritonavir (300 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: ASC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir și atazanavir/ritonavir pot potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Darunavir/Ritonavir (800 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↓28% Cmax: ↓ 38% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir și darunavir/ritonavir pot potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg o dată pe zi/200 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir și lopinavir/ritonavir pot potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Raltegravir (400 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) +Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovi r disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Se preconizează că administrarea concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir și efavirenz va scădea concentrațiile plasmatice ale velpatasvir. Nu se recomandă administrarea concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir și scheme care conțin efavirenz. Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Rilpivirină/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg o dată pe zi)3 + Darunavir (800 mg o dată pe zi) + Ritonavir (100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: NC GS-3310072: ASC: ↔ Cmax:↔ Cmin: NC Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: ASC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și darunavir/ritonavir pot potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi) + Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare. Metabolitul predominant al sofosbuvir, prezent în circulație. Studiu desfășurat cu o doză suplimentară de voxilaprevir 100 mg, pentru a se atinge expunerile la voxilaprevir estimate la pacienții infectați cu VHC. Studii efectuate cu alte medicamente Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol. Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovirului (vezi pct. 5.2).

Sarcina Un număr mare de date (peste 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar. În literatura de specialitate, expunerea la tenofovir disoproxil în al treilea trimestru de sarcină s-a dovedit a reduce riscul de transmitere a VHB de la mamă la sugar, dacă tenofovir disoproxil este administrat la mame, pe lângă imunoglobulina specifică B și vaccinul hepatitei B la sugari. În trei studii clinice controlate, unui total de 327 de femei însărcinate cu infecție cronică cu VHB le-a fost administrat tenofovir disoproxil (245 mg) o dată pe zi, de la 28 la 32 de săptămâni de sarcină până la 1 - 2 luni postpartum; femeile și sugarii lor au fost urmăriți până la 12 luni după naștere. Din aceste date nu a apărut niciun semnal pentru siguranță. Alăptarea În general, dacă nou-născutul este tratat în mod adecvat pentru prevenirea hepatitei B la naștere, o mamă cu hepatită B își poate alăpta copilul. Tenofovirul se excretă în laptele uman la niveluri foarte scăzute și expunerea sugarilor prin laptele matern este considerată neglijabilă. Deși datele pe termen lung sunt limitate, nu au fost raportate reacții adverse la sugarii alăptați, iar mamele infectate cu VHB care utilizează tenofovir pot alăpta. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt infectate cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.