RCP · VFEND 40 mg/ml

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg şi 200 mg şi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Ajustarea dozei (Adulţi)

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 7,5 ml (300 mg) de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 3,75 ml (150 mg), de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 1,25 ml (50 mg) până la doza de 5 ml (200 mg) de două ori pe zi [sau la 2,5 ml (100 mg) de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg].

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii şi adolescenţi. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei [Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani) şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)]

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 0,025 ml/kg (1 mg/kg) [sau cu câte 1,25 ml (50 mg) dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 8,75 ml (350 mg)]. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 0,025 ml/kg (1 mg/kg) [sau cu câte 1,25 ml (50 mg) dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 8,75 ml (350 mg)].

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu au fost studiate adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament, cât şi pentru profilaxie

Ajustarea dozei

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută de la 5 ml (200 mg) la 10 ml (400 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi [de la 2,5 ml (100 mg) la 5 ml (200 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg], vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la 5 ml (200 mg) la 8,75 ml (350 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi [de la 2,5 ml (100 mg) la 5 ml (200 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg], vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 10 ml (400 mg) la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară - severă (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării VFEND la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării VFEND la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare

VFEND suspensie orală se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau două ore după masă.

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). Tabel privind interacţiunile În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”) ordonate după clasa terapeutică. Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându- se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit. Medicamentele enumerate în tabel sunt menționate cu titlu orientativ și nu constituie o listă exhaustivă a tuturor medicamentelor posibile care sunt contraindicate sau pot interacționa cu voriconazolul. Medicament Modificările mediei geometrice a interacțiunii (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Antiacide Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450 și crește pH-ul gastric] Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol ASC ↑ 23% Nu este necesară ajustarea dozelor Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 și CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol ASC ↑ 280% Voriconazol Cmax ↑ 15% Voriconazol ASC ↑ 41% Alți inhibitori de pompă de protoni care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibați de voriconazol, ceea ce poate duce la creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Nu sunt recomandate ajustări ale dozei de voriconazol. La inițierea administrării voriconazolului la pacienții cărora li se administrează deja doze de omeprazol de 40 mg sau mai mari, se recomandă înjumătățirea dozei de omeprazol. Ranitidină (150 mg BID) [crește pH-ul gastric] Voriconazol Cmax și ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Antiaritmice Digoxină (0,25 mg QD) [substrat al gp P] Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Chinidină [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de chinidină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Antibacteriene Flucloxacilină [inductor al CYP450] S-au raportat concentrații plasmatice de voriconazol semnificativ scăzute. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu flucloxacilină, pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al pierderii posibile a eficacității voriconazolului (de exemplu prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară creșterea dozei de voriconazol. Antibiotice macrolide Azitromicină (500 mg QD) Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax și ASC ↔ Voriconazol Cmax și ASC ↔ Nu se cunoaște efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Nu este necesară ajustarea dozelor Rifabutină [inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 69% Voriconazol ASC ↓ 78% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↓ 4% Voriconazol ASC ↓ 32% Rifabutină Cmax ↑ 195% Rifabutină ASC ↑ 331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 104% Voriconazol ASC ↑ 87% Administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Doza de întreținere de voriconazol poate fi crescută la

5 mg/kg intravenos BID sau de la

200 mg la 350 mg pe care orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea mai mică de 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente a rifabutinei cu voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete și a reacțiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită). Rifampicină (600 mg QD) [inductor puternic al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 93% Voriconazol ASC ↓ 96% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicamente antineoplazice Glasdegib [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de glasdegib și creșterea riscului de prelungire a intervalului QTc. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct. 4.4). Tretinoin [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor de tretinoin și creșterea riscului de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Se recomandă ajustarea dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu voriconazol și după oprirea acestuia. Inhibitori de tirozin-kinază (incluzând, fără limitare: axitinibul, bosutinibul, cabozantinibul, ceritinibul, cobimetinibul, dabrafenibul, dasatinibul, nilotinibul, sunitinibul, ibrutinibul, ribociclibul) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de inhibitori de tirozin-kinază metabolizați prin intermediul CYP3A4. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin-kinază și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Venetoclax [substrat al CYP3A] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de venetoclax. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată la inițierea administrării și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile privind prescrierea venetoclaxului în timpul administrării zilnice constante; se recomandă monitorizarea atentă a eventualelor semne de toxicitate. Alcaloizi de vinca (incluzând, fără limitare: vincristina și vinblastina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de vinca și să ducă la neurotoxicitate. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alcaloizi de vinca. Anticoagulante Warfarină (doză unică de

30 mg, administrată

concomitent cu 300 mg BID de voriconazol) [substrat al CYP2C9] Alte cumarinice orale (incluzând, fără limitare: fenprocumona, acenocumarolul) [substraturi ale CYP2C9 și CYP3A4] Creșterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ

2 ori.

Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de cumarinice, ceea ce poate determina o creștere a timpului de protrombină. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a altor teste adecvate de anticoagulare, iar doza de anticoagulante trebuie ajustată în consecință. Anticonvulsivante Carbamazepină și barbiturice cu durată lungă de acțiune (incluzând, fără limitare: fenobarbitalul, mefobarbitalul) [inductori puternici ai CYP450] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca barbituricele cu durată lungă de acțiune și carbamazepina să determine scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Fenitoină [substrat al CYP2C9 și inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 49% Voriconazol ASC ↓ 69% Fenitoină Cmax ↑ 67% Fenitoină ASC ↑ 81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 34% Voriconazol ASC ↑ 39% Administrarea concomitentă a voriconazolului cu fenitoină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la

5 mg/kg i.v. BID sau de la

200 mg la 400 mg pe cale orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea mai mică de 40 kg) (vezi pct. 4.2). Antidiabetice Sulfoniluree (incluzând, fără limitare: tolbutamida, glipizida, gliburida) [substraturi ale CYP2C9] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de sulfoniluree și să ducă la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree. Antifungice Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 57% Voriconazol ASC ↑ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASC ND Nu au fost stabilite doza și/sau frecvența redusă de administrare a voriconazolului și a fluconazolului care ar elimina acest efect. Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate voriconazolului, dacă voriconazolul este utilizat secvențial după fluconazol. Antihistaminice Astemizol [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de astemizol pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Terfenadină [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de terfenadină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicamente anti-HIV Indinavir (800 mg TID) [inhibitor și substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASC ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor puternic al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Doză crescută (400 mg BID) Doză scăzută (100 mg BID)* Ritonavir Cmax și ASC ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66% Voriconazol ASC ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir ASC ↓13% Voriconazol Cmax ↓ 24% Voriconazol ASC ↓ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol cu doze crescute de ritonavir (400 mg și peste BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir în doză scăzută (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficii/riscuri justifică utilizarea voriconazolului. Alți inhibitori de protează HIV (incluzând, fără limitare: saquinavirul, amprenavirul și nelfinavirul)* [substraturi și inhibitori ai CYP3A4] Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro au arătat că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV, iar metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată, la rândul ei, de inhibitorii de protează HIV. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Efavirenz (un inhibitor non- nucleozidic de revers transcriptază, (INNRT)) [inductor al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz ASC ↑ 44% Voriconazol Cmax ↓ 61% Voriconazol ASC ↓ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASC ↑ 17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 23% Voriconazol ASC ↓ 7% Utilizarea dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazolul poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 400 mg BID, iar doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Atunci când este oprit tratamentul cu voriconazol, trebuie să se revină la doza inițială de efavirenz (vezi pct. 4.2 și 4.4). Alți inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) (incluzând, fără limitare: delavirdina, nevirapina)* [substraturi, inhibitori ai CYP3A4 sau inductori ai CYP450] Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro arată că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT iar voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Constatările privind efectul efavirenzului asupra voriconazolului sugerează că metabolizarea voriconazolului poate fi indusă de un INNRT. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Antipsihotice Lurasidonă [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de lurasidonă. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Pimozidă [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de pimozidă pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Antivirale Letermovir [inductor al CYP2C9 și CYP2C19] Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu letermovir, pacienții trebuie monitorizați pentru a depista eventuala pierdere a eficacității voriconazolului. Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Midazolam (doză unică de 0,05 mg/kg i.v.) Midazolam (doză unică de 7,5 mg pe cale orală) Alte benzodiazepine (incluzând, fără limitare: triazolam, alprazolam) Într-un studiu independent publicat, Midazolam ASC0-∞ ↑ 3,7 ori Într-un studiu independent publicat, Midazolam Cmax ↑ 3,8 ori Midazolam ASC0-∞ ↑ 10,3 ori Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale altor benzodiazepine care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la prelungirea efectului de sedare. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de benzodiazepine. Medicamente cardiovasculare Ivabradină [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de ivabradină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Potențiatori ai regulatorului de conductanță transmembranară în fibroza chistică Ivacaftor [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de ivacaftor, cu risc de reacții adverse crescute. Se recomandă reducerea dozei de ivacaftor. Derivați de ergot Alcaloizi de ergot (incluzând, fără limitare: ergotamina și dihidroergotamina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de ergot și să ducă la ergotism. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicamente pentru motilitatea GI Cisapridă [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de cisapridă pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicamente din plante Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al gp P] 300 mg TID (administrată concomitent cu o doză unică de voriconazol 400 mg) Într-un studiu independent publicat, Voriconazol ASC0-∞ ↓ 59% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Ciclosporină (la beneficiarii de transplant renal stabili cărora li se administrează tratament cu ciclosporină) Everolimus [și substrat al gp P] Sirolimus (doză unică de 2 mg) Tacrolimus (doză unică de 0,1 mg/kg) Ciclosporină Cmax ↑ 13% Ciclosporină ASC ↑ 70% Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de everolimus. Într-un studiu independent publicat, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 ori Tacrolimus Cmax ↑ 117% Tacrolimus ASCt ↑ 221% La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja ciclosporină, se recomandă ca doza de ciclosporină să fie înjumătățită, iar nivelul de ciclosporină să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de ciclosporină s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de ciclosporină trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Nu se recomandă administrarea concomitentă a voriconazolului cu everolimus, deoarece se preconizează că voriconazolul va determina creșterea semnificativă a concentrațiilor de everolimus (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a voriconazolului cu sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora Voclosporină Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voclosporină. li se administrează deja tacrolimus, se recomandă ca doza de tacrolimus să fie redusă la o treime din doza inițială, iar nivelul de tacrolimus să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de tacrolimus s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Acid micofenolic (doză unică de 1 g) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Medicamente de reducere a lipidelor/inhibitori ai HMG-CoA reductazei Statine (de exemplu, lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale statinelor care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la rabdomioliză. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu statine metabolizate prin intermediul CYP3A4, trebuie luată în considerare reducerea dozei de statină. Antagoniști nesteroidieni selectivi ai receptorilor de mineralocorticoizi (RM) Finerenonă [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de finerenonă. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Eplerenonă [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de eplerenonă. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (doză unică de 400 mg) Diclofenac (doză unică de

50 mg)

S-ibuprofen Cmax ↑ 20% S-ibuprofen ASC0-∞ ↑ 100% Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac ASC0-∞ ↑ 78% Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate AINS. Poate fi necesară reducerea dozei de AINS. Opioide Opioide cu durată lungă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (doză unică de

10 mg)

Într-un studiu independent publicat, Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori Oxicodonă ASC0-∞ ↑ 3,6 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă și alte opioide cu durată lungă de acțiune, metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse asociate opioidelor. Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] R-metadonă (activă) Cmax ↑ 31% R-metadonă (activă) ASC ↑ 47% S-metadonă Cmax ↑ 65% S-metadonă ASC ↑ 103% Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate metadonei, incluzând prelungirea QTc. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă. Opioide cu durată scurtă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (doză unică de

20 μg/kg cu naloxonă

administrată concomitent) Fentanil (doză unică de

5 μg/kg)

Într-un studiu independent publicat, Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 ori Într-un studiu independent publicat, Fentanil ASC0-∞ ↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil și alte opioide cu durată scurtă de acțiune, similare ca structură cu alfentanilul și metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea prelungită și frecventă pentru depistarea eventualei detrese respiratorii și a altor reacții adverse asociate opioidelor. Antagoniști ai receptorilor de opioide Naloxegol [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de naloxegol. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraceptive orale Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4; inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol ASC ↑ 61% Noretisteronă Cmax ↑ 15% Noretisteronă ASC ↑ 53% Voriconazol Cmax ↑ 14% Voriconazol ASC ↑ 46% Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate contraceptivelor orale, în plus față de cele legate de voriconazol. Steroizi Corticosteroizi Prednisolon (doză unică de

60 mg)

[substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34% Nu este necesară ajustarea dozelor Pacienții aflați sub tratament pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă, și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista eventuala disfuncție a cortexului suprarenal, atât în timpul tratamentului cât și după oprirea administrării voriconazolului (vezi pct. 4.4). Antagoniști ai receptorilor de vasopresină Tolvaptan [substrat al CYP3A] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de tolvaptan. Contraindicată (vezi pct. 4.3)

Sarcina Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de VFEND la gravide. Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului. Alăptarea Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).