RCP · VENLAFAXINA ARENA 50 mg

Tratamentul trebuie continuat pe o perioadă îndelungată, de câteva luni, chiar după obţinerea răspunsului terapeutic. Doza zilnică recomandată este de 75 mg venlafaxină, administrată în 2 prize a câte 37,5 mg venlafaxină,

1 în timpul meselor. Dacă după 3-4 săptămâni de tratament, nu este obţinut un răspuns terapeutic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 150 mg venlafaxină, administrată în 2 prize a câte 75 mg venlafaxină sau chiar la 225 mg venlafaxină, administrată în 3 prize, a câte 75 mg venlafaxină. Creşterea dozelor trebuie efectuată treptat, la intervale de 4-14 zile. De asemenea, întreruperea tratamentului trebuie efectuată prin reducerea treptată a dozelor, timp de câteva săptămâni. Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică moderată, datorită modificării unor parametri farmacocinetici, se recomandă ca dozele zilnice să fie individualizate. În general, este necesară reducerea dozelor zilnice cu până la 50%. Nu există date suficiente care să susţină utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.

Vârstnici şi pacienţi cu tulburări cardiovasculare/hipertensiune arterială La vârstnici şi la pacienţii cu tulburări cardiovasculare/hipertensiune arterială, se recomandă iniţierea tratamentului cu doza minimă eficace. La individualizarea dozelor, în cazul în care este necesară creşterea dozei, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Copii şi adolescenţi Nu există suficiente date cu privire la utilizarea Venlafaxină Arena la pacienţii cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Întreruperea tratamentului cu venlafaxină Este cunoscut faptul că la utilizarea antidepresivelor, pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere. În consecinţă, dacă durata tratamentului a fost mai mare de o săptămână, se recomandă întreruperea gradată a tratamentului, sub supraveghere medicală, pentru a reduce la minim riscul simptomelor sindromului de întrerupere. La pacienţii care au utilizat venlafaxină mai mult de 6 săptămâni, se recomandă reducerea gradată a dozelor, pe o perioadă de cel puţin 2 săptămâni. În studiile clinice, doza zilnică a fost redusă cu 75 mg, la intervale de 1 săptămână. Timpul necesar pentru reducerea dozei poate varia în funcţie de pacient, depinzând de doza utilizată şi de durata tratamentului. Dacă după scăderea dozelor sau după întreruperea tratamentului, apar simptome care nu pot fi tolerate, se poate lua în considerare revenirea la dozele anterioare. Ulterior, doza poate fi din nou redusă, dar cu scăderi mai mici ale dozei.

Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO) S-au raportat reacţii adverse (unele dintre acestea fiind severe) la pacienţii la care tratamentul cu venlafaxină a fost iniţiat imediat după întreruperea tratamentului cu IMAO şi la pacienţii la care Arena cu IMAO a fost iniţiată imediat după întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Aceste raportări au inclus: tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, eritem facial tranzitoriu, ameţeli, hipertermie cu caracteristici asemănătoare sindromului neuroleptic malign, sindrom serotoninergic, convulsii şi deces. În timpul administrării concomitente cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori MAO, s-au raportat următoarele reacţii adverse: hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativă cu fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului mintal (incluzând agitaţie extremă, care progresează spre delir şi comă) şi manifestări asemănătoare sindromului neuroleptic malign. Datorită riscului apariţiei acestor reacţii adverse şi a interacţiunilor cu consecinţe severe (uneori letale), care au fost raportate în timpul administrării concomitente cu sau la o utilizare consecutivă imediată a unui inhibitor al MAO sau a altor antidepresive cu proprietăţi farmacologice similare cu cele ale venlafaxinei, venlafaxina nu trebuie administrată concomitent cu un inhibitor MAO sau în decurs de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un inhibitor MAO. Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitor de MAO trebuie să existe o perioadă de cel puţin 7 zile, de la întreruperea tratamentului cu venlafaxină (vezi pct. 4.3). În cazul iniţierii tratamentului cu venlafaxină, după 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor MAO, în primele zile, se recomandă o doză zilnică unică de 37,5 mg venlafaxină. Recomandările menţionate mai sus, cu privire la intervalul de timp dintre întreruperea tratamentului cu inhibitor MAO şi iniţierea terapiei cu venlafaxină, s-au stabilit pe baza datelor referitoare la inhibitorii MAO ireversibili. Intervalul de timp necesar între întreruperea tratamentului cu moclobemidă (un inhibitor de MAO reversibil) şi iniţierea terapiei cu venlafaxină, poate fi mai mic de 14 zile. Cu toate acestea, având în vedere riscul de reacţii adverse (descris anterior), asociat cu utilizarea de inhibitori de MAO, la schimbarea tratamentului unui pacient de la moclobemidă la venlafaxină, se va asigura o perioadă adecvată, fără tratament. Atunci când se determină perioada adecvată, fără tratament, se vor lua în considerare proprietăţile farmacologice ale moclobemidei precum şi evaluarea clinică a fiecărui pacient de către medicului curant. Substanţe active cu risc de declanşare a sindromului serotoninergic Datorită mecanismului de acţiune al venlafaxinei şi a riscului de sindrom serotoninergic, se recomandă precauţie atunci când este necesară administrarea de venlafaxină în asociere cu alte medicamente care pot afecta neurotransmisia serotoninergică (de exemplu triptani, inhibitori selectivi ai MAO (moclobemidă, toloxatonă) linezolid, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau litiu (vezi pct. 4.4). Substanţe active cu risc de declanşare a sindromului neuroleptic malign Similar altor ISRS, se recomandă administrarea cu precauţie a venlafaxinei la pacienţii trataţi cu antipsihotice, deoarece, în cazul acestei asocieri, au fost raportate simptome sugestive pentru sindromul neuroleptic malign. Alfa şi beta simpatomimetice Medicamentele alfa şi beta simpatomimetice (adrenalină, noradrenalină, dopamină) administrate prin injectare subcutanată şi gingivală, în cazul unei manevre hemostatice, pot determina tulburări ale frecvenţei cardiace ventriculare, datorită creşterii excitabilităţii cardiace. Asocierea de venlafaxină cu medicamente alfa şi beta simpatomimetice, în cazul în care sunt administrate intravenos, poate determina hipertensiune arterială paroxistică şi posibile tulburări ale frecvenţei cardiace (prin inhibarea acţiunii medicamentului simpatomimetic la nivelul componentei simpatice) . Hypericum perforatum (sunătoare) Administrarea concomitentă de venlafaxină cu preparate din plante medicinale, care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate determina potenţarea activităţii serotoninergice, cu o incidenţă mai mare de apariţie a evenimentelor adverse. Terapie electroconvulsivantă Experienţa clinică referitoare la utilizarea venlafaxinei concomitent cu TEC este limitată. Deoarece s-a raportat prelungirea în timp a activităţii convulsivante, în cazul utilizării concomitente cu antidepresive ISRS, se recomandă precauţie. Alcool etilic La voluntarii sănătoşi, profilurile farmacocinetice ale venlafaxinei, ODV (O-demetilvenlafaxinei) şi etanolului nu au fost modificate atunci când s-a administrat etanol (0,5 g/kg o dată pe zi). Administrarea venlafaxinei nu a potenţat efectele alcoolului etilic de deprimare a performanţei motorii sau mintale. Cu toate acestea, similar administrării altor substanţe cu acţiune la nivelul SNC, pacienţilor li se va recomanda evitarea consumului de alcool etilic în timpul tratamentului cu venlafaxină. Anticoagulante Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) cu medicamentele anticoagulante (AINS, derivaţi ai acidului salicilic, ticlopidină etc.) sau cu alte medicamente care pot creşte riscul de hemoragie. Se recomandă prudenţă şi în cazul administrării la pacienţi cu tulburări de coagulare. Medicamentele pentru reducerea greutăţii Până în prezent, nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în asociere cu medicamente pentru scăderea greutăţii corporale (incluzând fentermină). Nu se recomandă administrarea concomitentă de clorhidrat de venlafaxină şi medicamente pentru scăderea greutăţii corporale. Nu este indicată administrarea de clorhidrat de venlafaxină, în monoterapie sau în asociere, ca medicament pentru reducerea greutăţii. Clozapină După administrarea de venlafaxină, au existat raportări cu privire la creşterea concentraţiei plasmatice a clozapinei, asociată, temporar, cu evenimente adverse cum sunt convulsiile. Warfarină La pacienţii trataţi cu warfarină, după adăugarea la schema terapeutică a venlafaxinei, poate să apară potenţarea efectelor anticoagulante, incluzând creşterea timpului de protrombină (TP), a timpului parţial de tromboplastină sau a raportului internaţional normalizat (INR). Litiu şi diazepam La subiecţii sănătoşi la care s-a administrat venlafaxină (într-o schemă terapeutică în cadrul căreia s-au administrat 50 mg, la intervale de 8 ore) în asociere cu diazepam (o doză unică de 10 mg) sau litiu (o doză unică de 600 mg), proprietăţile farmacocinetice ale venlafaxinei şi O-demetilvenlafaxinei (ODV) nu s-au modificat. Administrarea de venlafaxină nu determină modificări ale efectelor psihomotorii şi psihometrice induse de litiu. S-au primit raportări cu privire la faptul că interacţiunea dintre venlafaxină şi litiu a determinat concentraţii plasmatice crescute ale litiului. Cimetidină Cimetidina inhibă metabolizarea venlafaxinei la nivelul primului pasaj hepatic, dar nu a avut un efect evident asupra formării sau eliminării O-demetil-venlafaxinei (ODV), care este prezentă în cantităţi mai mari în circulaţia sistemică. De aceea, nu par a fi necesare ajustări ale dozelor în cazul administrării concomitente de venlafaxină şi cimetidină. La pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă hepatică, este posibil ca această interacţiune să fie mai pronunţată, de aceea, în cazul administrării concomitente de venlafaxină şi cimetidină, la aceşti pacienţi, este indicată monitorizare clinică. Risperidonă În timpul administrării concomitente a venlafaxinei şi risperidonei, s-a constatat că venlafaxina a crescut ASC a risperidonei cu 32% şi a scăzut Cl/F acesteia cu 38%, în timp ce ASC a 9-hidroxirisperidonei şi a fracţiunii active (risperidonă şi 9-OH-risperidonă) nu s-a modificat semnificativ. Indinavir Un studiu farmacocinetic cu indinavir a demonstrat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a influenţat farmacocinetica venlafaxinei şi a ODV. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni. Haloperidol Administrarea orală concomitentă de haloperidol, în condiţiile în care concentraţia venlafaxinei a atins starea de echilibru, a determinat scăderea clearance-ului total al haloperidolului, având ca rezultat o creştere a ASC a haloperidoului. În plus, în cazul administrării concomitente de venlafaxină şi haloperidol, s-a constatat o creştere a Cmax a haloperidolului, în timp ce valoarea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t 1/2) a rămas nemodificată. Mecanismul care explică această observaţie este necunoscut. Imipramină Imipramina inhibă parţial metabolizarea mediată de CYP2D6, prin care se formează metabolitul O- demetilvenlafaxina. Cu toate acestea, concentraţia totală a ambelor substanţe active [venlafaxină şi O- demetilvenlafaxină (ODV)] nu a fost influenţată de administrarea concomitentă cu imipramină, nefiind necesare ajustări ale dozelor. Proprietăţile farmacocinetice ale imipraminei şi 2-OH-imipraminei nu sunt influenţate de venlafaxină. Cu toate acestea, ASC, Cmax şi Cmin ale desipraminei au crescut cu aproximativ 35%, în prezenţa venlafaxinei. S-a observat o creştere a ASC a 2-OH-desimipraminei de 2,5- 4,5 ori. În studiile clinice, evaluarea retrospectivă a pacienţilor, cărora li s-a administrat venlafaxină concomitent cu un antihipertensiv sau cu antidiabetice orale, nu a demonstrat nicio incompatibilitate între tratamentul cu venlafaxină şi tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente. Nu s-au efectuat studii clinice pentru evaluarea efectelor utilizării în asociere a venlafaxinei cu alt medicament antidepresiv. Medicamente care inhibă CYP2D6 şi CYP3A4 Principalele căi de metabolizare ale venlafaxinei sunt prin intermediul CYP2D6 şi CYP3A4. Venlafaxina este metabolizată în principal la nivel hepatic, prin intermediul izoenzimei CYP2D6, la metabolitul său activ O-demetilvenlafaxină (ODV) şi prin intermediul izoenzimei CYP3A3/4 la N-demetilvenlafaxina. Pe baza profilului farmacocinetic al venlafaxinei, stabilit la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor de CYP2D6, se consideră faptul că, la aceşti pacienţi, nu este necesară ajustarea dozelor. Nu au fost studiate, până în present, interacţiunile în cazul administrării simultane de venlafaxină şi inhibitori ai CYP2D6 şi CYP3A4 (cele două căi majore de metabolizare). Deşi metabolizarea venlafaxinei prin intermediul CYP3A4 se face în proporţie mai mică, comparativ cu metabolizarea prin intermediul CYP2D6, există posibilitatea unei interacţiuni clinic semnificative între inhibitorii CYP3A4, implicat în metabolizare şi venlafaxină, care poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale venlafaxinei,la persoanele cu deficit genetic de metabolizare prin intermediul CYP2D6 (7% din populaţia Europei). De aceea, inhibitorii potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, eritromicină, cimetidină, verapamil) sau asocierile de medicamente care inhibă ambele izoenzime-CYP3A4 şi CYP2D6, nu trebuie să se administreze concomitent cu venlafaxină, decât dacă este absolut necesar. Un studiu de farmacocinetică a demonstrat creşterea valorilor ASC (+36%) la metabolizatorii rapizi ai CYP2D6, în timp ce la unii subiecţi, care erau metabolizatori lenţi de CYP2D6, s-au determinat creşteri foarte mari ale ASC (de până la 200%). Substanţe active metabolizate prin intermediul citocromului P450 Studiile in vitro şi/sau in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6 şi nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4. Venlafaxina şi O-demetilvenlafaxina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 27% respectiv, 30%. În consecinţă, nu sunt de aşteptat interacţiuni determinate de legarea de proteinele plasmatice a venlafaxinei şi a metabolitului său principal.

Sarcina Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Deşi nu există studii care să fin investigat asocierea între hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN), acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul venlafaxinei, luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei). Datele care provin de la un număr limitat de sarcini expuse, nu indică prezenţa unor efecte adverse ale venlafaxinei asupra sarcinii sau sănătăţii fetale. În lichidul amniotic au fost detectate concentraţii mari de venlafaxină. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. Venlafaxina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar. Când venlafaxina este utilizată în tratament de lungă durată, până la naştere, la nou- născut pot să apară efecte ale sindromului de întrerupere. Alăptarea Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt excretate în laptele matern. Efectul asupra copilului nu este clar. În consecinţă, decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau de continuare/întrerupere a tratamentului cu venlafaxină trebuie să ţină cont de beneficiul alăptării copilului şi beneficiul tratamentului cu venlafaxină al mamei.