RCP · VENIXAN 2,5 mg

Doze

Prevenirea ETV (pETV): intervenția chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului la adulți Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. Doza inițială trebuie administrată la 12 până la 24 ore după intervenția chirurgicală.

Medicii trebuie să aibă în vedere beneficiile potențiale ale anticoagulării precoce pentru profilaxia ETV, dar și riscul de sângerare postoperatorie atunci când se ia decizia asupra momentului de administrare a medicamentului în cadrul acestui interval de timp.

Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului Durata recomandată a tratamentului este de 32 până la 38 zile.

Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a genunchiului Durata recomandată a tratamentului este de 10 până la 14 zile.

Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral de două ori pe zi.

Reducerea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi la pacienții cu FANV și cu cel puțin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute și tratamentul EP este de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenții chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP și a EP recurente este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP și a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, așa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi și pct. 5.1).

Tabelul 1: Schemă terapeutică recomandată (tETV)

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți

Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți se bazează pe o dozare în trepte în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copiii și adolescenții cu greutatea ≥ 35 kilograme (kg) este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 1: Recomandare privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea ≥ 35 kg

Pentru copiii și adolescenții cu greutatea < 35 kg, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru apixaban Venixan granule ambalate în capsule care trebuie deschise și apixaban Venixan granule drajefiate în plicuri.

Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii și adolescenți, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului și riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea administrării unei doze la adulți și la copii și adolescenți

O doză de dimineață omisă trebuie luată imediat ce este observată și poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeași seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineața următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, așa cum este recomandat.

Schimbarea tratamentului

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Venixan (și viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Venixan La trecerea pacienților de la tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Venixan, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK și inițiat tratamentul cu Venixan atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la Venixan la AVK

La trecerea pacienților de la tratamentul cu Venixan la tratamentul cu AVK, administrarea Venixan trebuie continuată pe o perioadă de cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Venixan și cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Venixan. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Venixan și cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2.

Vârstnici pETV și tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Insuficiență renală

Pacienți adulți

La pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:

- pentru prevenirea ETV la pacienți cu intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV și cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (vezi mai sus subtitlul referitor la Reducerea dozelor). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienții adulți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 și 5.2):

- pentru prevenirea ETV la pacienți cu intervenție chirurgicală de artroplastie a șoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauție;

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV, pacienții trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.

Deoarece nu există experiență clinică la pacienții cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienții care efectuează ședințe de dializă, apixaban nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Pe baza datelor de la adulți și datelor limitate de la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu se recomandă pacienților copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Venixan este contraindicat la pacienții adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie și risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Va fi utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluși din studiile clinice. Ca urmare, Venixan trebuie utilizat cu prudență la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Înainte de inițierea tratamentului cu Venixan, trebuie efectuate testele funcției hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Greutate corporală pETV și tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, cu creștere în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienți supuși ablației prin cateter (FANV)

Pacienții pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuși ablației prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Pacienți supuși cardioversiei

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienții adulți cu FANV care pot necesita cardioversie.

Pentru pacienții netratați anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

Pentru pacienții care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puțin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de două ori pe zi, timp de cel puțin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplinește criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei și Insuficiență renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi. Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea unei doze de încărcare de 5 mg, urmată de administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplinește criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei și Insuficiență renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puțin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toți pacienții supuși cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie căutată confirmarea faptului că pacientul a luat apixaban așa cum a fost prescris. Deciziile despre începerea și durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienții supuși cardioversiei.

Pacienți cu FANV și sindrom coronarian acut (SCA) și/sau intervenție coronariană percutană (ICP) Există o experiență limitată de tratament cu apixaban în doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere cu medicamente antitrombocitare la pacienți cu SCA și/sau supuși ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Venixan la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, Venixan nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent.

Siguranța și eficacitatea apixaban Venixan la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent despre prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare la adulți și la copii și adolescenți

Administrare orală

Venixan trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienților care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele de Venixan pot fi zdrobite și dizolvate în apă, în soluție de glucoză 5%, în suc de mere sau amestecate cu piure de mere și administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Venixan pot fi zdrobite și dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% și administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Venixan zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere și piure de mere timp de până la 4 ore.

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Inhibitorii CYP3A4 și gp-P Administrarea concomitentă de apixaban și ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât și al gp-P, a determinat o creștere de 2 ori a valorii medii a ASC și de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban.

Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienții care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) și inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4).

Este de așteptat ca substanțele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 și ai gp- P (de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creșterea concentrațiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 și un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creștere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu și al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,5 ori,

10 respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P și un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban.

Inductori ai CYP3A4 și ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban și rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 și al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% și, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alți inductori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuși, la pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 și gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauție pentru prevenirea ETV în intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV și pentru prevenirea TVP și a EP recurente.

Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP și al EP la pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN și AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepția situațiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menține deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3).

După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activității anti-factor Xa.

Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi.

În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinația de clopidogrel 75 mg și AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidențiat o creștere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării trombocitare, comparativ cu administrarea medicamentelor antitrombocitare fără apixaban. Creșterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR și aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie.

Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creștere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creșteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic și nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban și naproxen.

În ciuda acestor observații, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunțat atunci când medicamentele antitrombocitare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudență concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creșterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4). 11 În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienți copii și adolescenți tratați concomitent cu apixaban și AAS ≤ 165 mg zilnic.

Alte tratamente concomitente Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC și Cmax au fost cu 15% și respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban.

Efectul apixaban asupra altor medicamente

Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activității CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) și că există un efect inhibitor slab asupra activității CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentrații care sunt semnificativ mai mari decât concentrațiile plasmatice maxime observate la pacienți. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentrații de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de așteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent și care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P.

În studii efectuate la voluntari sănătoși, așa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.

Digoxin Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) și a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P.

Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) și de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.

Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) și de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.

Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți.

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii.

Alăptarea Nu se cunoaște dacă apixaban sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreția apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor. 12 Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3).