RCP · VENCLYXTO 50 mg

Tratamentul cu venetoclax trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Pacienții tratați cu venetoclax pot dezvolta sindromul de liză tumorală (SLT). Trebuie respectate informațiile descrise în această secțiune, inclusiv evaluarea riscului, măsurile profilactice, calendarul de titrare a dozei, monitorizarea analizelor de laborator și interacțiunile medicamentoase, pentru a preveni și a reduce riscul de SLT.

Doze

Leucemie limfocitară cronică

Calendarul de titrare a dozei

Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice de 400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1.

Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei la pacienții cu LLC

Săptămâna Doza zilnică de venetoclax 1 20 mg 2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 400 mg

Schema de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni este concepută pentru a scădea treptat încărcătura tumorală (reducţie) şi pentru a scădea riscul de apariţie a SLT.

Venetoclax administrat în asociere cu acalabrutinib, cu sau fără obinutuzumab

Tratamentul cu venetoclax în asociere cu acalabrutinib, cu sau fără obinutuzumab, trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la finalizarea a 14 cicluri (fiecare ciclu are 28 de zile).

Administrați acalabrutinib 100 mg, pe cale orală, în Ciclul 1 Ziua 1, la interval de aproximativ 12 ore, pentru un total de 14 cicluri de tratament. Fiecare ciclu are 28 de zile.

Începeți schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (Tabelul 1) în Ciclul 3 Ziua 1. După finalizarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi până în ultima zi a Ciclului 14.

Dacă venetoclax este administrat în asociere cu acalabrutinib și obinutuzumab, administrați obinutuzumab 100 mg în Ciclul 2 Ziua 1, urmat de administrarea dozei de 900 mg care poate fi

3 utilizată în Ziua 1 sau Ziua 2. Administrați doza de 1 000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 2 și în Ziua 1 a Ciclurilor 3 până la 7. Obinutuzumab se administrează pentru un total de 6 cicluri.

Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab

Venetoclax este administrat pentru un total de 12 cicluri, fiecare ciclu constând în 28 de zile: 6 cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.

Administrați obinutuzumab 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2. Administrați 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 cicluri.

Începeți schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) în Ciclul 1 Ziua 22 și continuați până la Ciclul 2 Ziua 28.

După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12.

Venetoclax administrat în asociere cu ibrutinib

Începeți administrarea ibrutinib (420 mg o dată pe zi) în monoterapie, timp de 3 cicluri (1 ciclu are 28 de zile), urmat de 12 cicluri de venetoclax în asociere cu ibrutinib. Începând cu Ciclul 4 Ziua 1, administrați venetoclax conform schemei de ajustare a dozei (vezi Tabelul 1). După terminarea schemei de ajustare a dozei, pacienții trebuie să continue administrarea de venetoclax 400 mg o dată pe zi în asociere cu ibrutinib 420 mg, pe cale orală, o dată pe zi, până în ultima zi a Ciclului 15.

Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ibrutinib pentru informații suplimentare.

Doza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab

Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1 pentru detalii privind tratamentul asociat).

Administrați rituximab după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile.

Venetoclax este administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab (vezi pct 5.1).

Doza după titrare pentru venetoclax în monoterapie

Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul este continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

Leucemie acută mieloidă

Schema de dozare recomandată pentru venetoclax (inclusiv titrarea dozei) este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Calendarul creșterii dozei la pacienți cu LAM

Ziua Doza zilnică de venetoclax 1 100 mg 2 200 mg 3 și ulterior 400 mg

Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/m2 din aria suprafaței corporale (ASC) fie intravenos, fie subcutanat, în Zilele 1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în Ziua 1 a Ciclului 1.

Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/m2 din ASC intravenos în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în Ziua 1 a Ciclului 1.

Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică (vezi tabelul 6).

Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală (SLT)

Pacienții cărora li se administrează venetoclax pot dezvolta SLT. Punctul corespunzător de mai jos trebuie să fie consultat pentru detalii specifice privind tratamentul în funcție de indicația bolii.

Leucemie limfocitară cronică

Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii şi astfel se asociază cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC, indiferent de încărcătura tumorală și de alte caracteristici ale pacientului. Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT care necesită tratament prompt pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei. Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție a SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT.

Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (ClCr) <80ml/minut] și încărcătura tumorală. Splenomegalia poate contribui la riscul general de apariție a SLT. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 4.4).

Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax, trebuie evaluată încărcătura tumorală la toți pacienții, inclusiv radiologic (de exemplu, tomografie computerizată [CT]). Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu şi creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente.

Tabelul 3 de mai jos descrie măsurile profilactice și monitorizarea SLT, recomandate în timpul tratamentului cu venetoclax, în funcție de încărcătura tumorală pe baza datelor din studiile clinice (vezi pct. 4.4). În plus, trebuie luate în considerare toate comorbiditățile pacientului pentru o profilaxie și monitorizare corespunzătoare riscului, fie în regim ambulator, fie în condiții de spitalizare.

Tabelul 3: Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC

5 Monitorizarea testelor Încărcătura tumorală Profilaxie biochimice sanguinec,d Stabilirea și Medicamente care Hidratare a frecvența scad acidul uricb evaluărilor

20 mg și 50 mg: Înainte ȘI de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de NAL < 25 x 109/l ore • Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei

considerare de administrarea dozei, la SAU administrare 6 până la 8 ore, la 24 de suplimentară pe ore NAL ≥ 25 x 10 /l cale intravenoasă 9 • Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Se ia în considerare spitalizarea în cazul pacienților cu ClCr <80ml/min; vezi mai jos pentru monitorizarea în timpul spitalizării

NAL ≥25 x 109/l toleranță) Regim ambulator ȘI • Pentru creșteri ulterioare orice ganglion ale dozei: Înainte de ≥5 cm administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore NAL = număr absolut de limfocite; ClCr = clearance al creatininei. a Pacienții trebuie instruiți să consume zilnic apă, începând cu 2 zile înainte de faza de ajustare a dozei și pe toată durata acesteia, în special înainte de și în zilele inițierii tratamentului și la fiecare creștere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în cazul pacienților care nu pot menține o hidratare corespunzătoare pe cale orală. b Trebuie inițiată administrarea de alopurinol sau inhibitor al xantin-oxidazei cu 2 sau 3 zile înainte de inițierea administrării de venetoclax. c Trebuie efectuate teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină); trebuie evaluate în timp real. d La creșterea ulterioară a dozei, trebuie monitorizate testele biochimice sanguine la 6 până la 8 ore și la 24 de ore la pacienții care continuă să prezinte risc de SLT.

Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală și al altor tipuri de toxicitate

Leucemie limfocitară cronică

Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau scăderea dozei în cazul apariției toxicității. Ajustările dozei recomandate în cazul apariției toxicității asociate venetoclaxului sunt prezentate în Tabelul 4 și Tabelul 5.

Consultați informațiile de prescriere ale fiecărui medicament utilizat în asociere cu venetoclax pentru informații suplimentare privind abordarea terapeutică a toxicității.

Tabelul 4: Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicităția în LLC

Eveniment Episod Acțiune Sindrom de liză tumorală Modificări ale testelor Orice episod Amânați administrarea dozei din ziua următoare. biochimice sanguine sau Dacă acestea se normalizează în interval de 24 simptome sugestive până la 48 de ore de la ultima doză, reluați pentru SLT tratamentul cu aceeași doză. În cazul oricăror modificări ale testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, reluați tratamentul cu o doză mai mică (vezi Tabelul 5). În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinicb, reluați tratamentul cu o doză mai mică după remisiune (vezi Tabelul 5). Toxicități non-hematologice Toxicități non- Primul episod Întrerupeți administrarea de venetoclax. hematologice de grad 3 După remisiunea evenimentului de toxicitate la sau 4 Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. Nu este necesară ajustarea dozei. Al doilea și următoarele Întrerupeți administrarea de venetoclax. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remisiunii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 5. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei. Toxicități hematologice Neutropenie de grad 3 Primul episod Întrerupeți administrarea de venetoclax. însoțită de infecție sau Pentru a reduce riscurile de infecție asociate cu febră sau toxicități neutropenia, se poate administra factor de hematologice de grad 4 stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (cu excepția limfopeniei) (G-CSF) împreună cu venetoclax, dacă este indicat din punct de vedere clinic. După remisiunea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. Al doilea și următoarele Întrerupeți administrarea de venetoclax. Se ia în considerare administrarea de G-CSF, dacă este indicat din punct de vedere clinic. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remisiunii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 5. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.

Eveniment Episod Acțiune Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, se ia în considerare oprirea tratamentului cu venetoclax. a Reacțiile adverse au fost clasificate pe baza CTCAE NCI versiunea 4.0. b SLT manifestat clinic a fost definit ca SLT confirmat prin analize de laborator, cu consecințe clinice cum sunt: insuficiență renală acută, aritmii cardiace sau crize convulsive și/sau moarte subită (vezi pct. 4.8).

Tabelul 5: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate pentru pacienții cu LLC

Doza la momentul Doza la reluarea întreruperii tratamentului (mg) (mga)

400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 a Doza modificată trebuie continuată timp de 1 săptămână înainte de creşterea acesteia.

La pacienţii al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei; vezi Tabelul 5).

Leucemie acută mieloidă

Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină (vezi Tabelul 2).

Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare: Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite <25 × 109/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția înainte de tratament.

Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a dozei.

Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax.

Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de ore după administrarea dozei finale.

Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătură leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax. Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remisiunea citopeniilor. Modificarea dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii. Modificările dozei de venetoclax din cauza reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Modificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM

Reacție adversă Episoade Modificarea dozei Reacții adverse hematologice Neutropenie de gradul 4 Episoade înainte de obținerea În majoritatea cazurilor, nu întrerupeți (NAN <500/microlitru) remisiuniia tratamentul cu venetoclax în asociere cu cu sau fără febră sau azacitidină sau decitabină din cauza infecție; sau citopeniilor înainte de a obține remisiunea. trombocitopenie de Primul episod după obținerea Amânați ciclul ulterior de venetoclax în gradul 4 (număr de remisiunii și care durează cel asociere cu azacitidină sau decitabină și trombocite puțin 7 zile monitorizați hemoleucograma. Administrați <25 × 103/microlitru) factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) dacă este indicat clinic pentru neutropenie. După remisiune până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină. Episoade ulterioare în cicluri Amânați ciclul ulterior de venetoclax în după obținerea remisiunii și asociere cu azacitidină sau decitabină și care durează 7 zile sau mai monitorizați hemoleucograma. Administrați mult G-CSF dacă este indicat clinic pentru neutropenie. După remisiune până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină și reduceți durata tratamentului cu venetoclax cu 7 zile în timpul fiecărui ciclu ulterior, cum ar fi 21de zile în loc de 28 de zile. Consultați informațiile de prescriere a azacitidinei pentru informații suplimentare. Reacții adverse non-hematologice Toxicități non- Orice episod Întrerupeți administrarea de venetoclax dacă hematologice de grad 3 nu se obține remisiunea cu tratament de sau 4 susținere. După remisiune până la gradul 1 sau la nivelul inițial, reluați administrarea de venetoclax cu aceeași doză. a Luați în considerare evaluarea măduvei osoase.

Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A

Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax (adică Cmax și ASC) şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a tratamentului şi în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice (vezi pct. 4.5).

La pacienții cu LLC, este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea interacțiunilor medicamentoase sintetizate în Tabelul 7. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului (vezi pct. 4,3, 4.4 şi 4.5). 9 Tabelul 7: Managementul potențialelor interacțiuni ale venetoclax cu inhibitori CYP3A

Inhibitor Fază LLC LAM Ziua 1 – 10 mg Ziua 2 – 20 mg Perioada de inițiere și Contraindicat Ziua 3 – 50 mg de titrare a dozei Inhibitor puternic al Ziua 4 – 100 mg sau mai CYP3A puțin Doza zilnică constantă Reduceți doza de venetoclax la 100 mg sau mai (după perioada de puțin (sau cu cel puțin 75% dacă este deja titrare a dozei) modificată din alte motive) Inhibitor moderat al Toate Reduceți doza de venetoclax cu cel puțin 50% CYP3Aa a La pacienții cu LLC, evitați utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderați ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei. Luați în considerare medicamente alternative sau reduceți doza de venetoclax așa cum este descris în acest tabel.

Doză omisă

În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi. În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare.

Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani) (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <80 ml/minut) pot fi necesare profilaxie şi monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariţie a SLT în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi “Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT)” de mai sus). Venetoclax trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (ClCr ≥15 ml/minut și <30 ml/minut) sau boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă (ClCr <15 ml/min) numai dacă beneficiul depăşeşte riscul și acești pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată, severă sau boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.8).

Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel puțin 50% în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2). Acești pacienți trebuie să fie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea venetoclax la copii cu vârsta mai mică de 18 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de Venclyxto sunt pentru utilizare orală. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității (vezi pct. 5.2). Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite.

În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.

În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola) (vezi pct. 4.5).

Venetoclax este metabolizat în principal de către CYP3A. Medicamente care pot modifica concentraţiile plasmatice de venetoclax Inhibitori ai CYP3A La 11 pacienţi, utilizarea concomitentă a venetoclax cu ketoconazol 400 mg (un inhibitor puternic al CYP3A4 și un inhibitor puternic al gp-P si BCRP), administrat o dată pe zi, timp de 7 zile a crescut valoarea Cmax a venetoclax de 2,3 ori şi valoarea ASC de 6,4 ori. La 6 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de ritonavir 50 mg o dată pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A și gp-P, timp de 14 zile, a crescut Cmax a venetoclax de 2,4 ori și ASC de 7,9 ori. Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă de posaconazol 300 mg, un inhibitor puternic al CYP3A și gp-P, cu venetoclax 50 mg și 100 mg, timp de 7 zile, la 12 pacienți, a crescut Cmax al venetoclax de 1,6 ori și de 1,9 ori, și ASC de 1,9 ori și, respectiv, de 2,4 ori. Se așteaptă ca administrarea concomitentă de venetoclax cu alți inhibitori puternici ai CYP3A4 să crească ASC a venetoclax în medie de 5,8 până la 7,8 ori. Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabelului 7. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului (vezi pct. 4.2). Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai CYP3A. Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP Venetoclax este un substrat pentru gp-P şi BCRP. La 11 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de venetoclax cu o doza unică de 600 mg de rifampicină, un inhibitor al gp-P, a crescut valoarea Cmax a venetoclax cu 106% şi a ASC cu 78%. Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P şi ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.4). Ibrutinib În studiile în care ibrutinib (420 mg) a fost administrat în asociere cu venetoclax (400 mg) la pacienți cu LLC, a fost observată o creștere a expunerii la venetoclax (de aproximativ 1,8 ori, pe baza ASC) comparativ cu datele privind utilizarea venetoclax în monoterapie. Inductori ai CYP3A La 10 voluntari sănătoşi, valoarea Cmax a venetoclax a scăzut cu 42% şi valoarea ASC a scăzut cu 71% atunci când s-a administrat concomitent o dată pe zi o doză de 600 mg rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, timp de 13 zile. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducţie a CYP3A mai mică. Produsele care conţin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacităţii (vezi pct. 4.3). Azitromicină Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă la 12 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de 500 mg azitromicină în prima zi, urmată de 250 mg azitromicină o dată pe zi timp de

4 zile, a scăzut Cmax a venetoclax cu 25% și ASC cu 35%. În timpul utilizării pe termen scurt, nu este

necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax. Medicamente care scad aciditatea gastrică Conform analizei de farmacocinetică populaţională, medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii venetoclax. Chelatori ai acizilor biliari Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4-6 ore după chelator. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de venetoclax Warfarină Într-un studiu de evaluare a interacţiunilor medicamentoase efectuat la trei voluntari sănătoşi, administrarea unei doze unice de 400 mg venetoclax concomitent cu 5 mg warfarină a determinat o creştere de 18% până la 28% a valorii Cmax şi a ASC a R-warfarinei şi S-warfarinei. Deoarece doza de venetoclax utilizată nu a atins starea de echilibru, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la pacienţii care utilizează warfarină. Substraturi ale gp-P , BCRP şi OATP1B1 Venetoclax este un inhibitor al gp-P, BCRP şi al OATP1B1, in vitro. Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă, administrarea unei doze unice de 100 mg de venetoclax cu 0,5 mg digoxină, un substrat al gp-P, a determinat o creștere cu 35% a Cmax a digoxinei și o creștere cu 9% a ASC a digoxinei. Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran etexilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Venclyxto şi timp de cel puţin

metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului. În prezent nu se cunoaşte dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră. Sarcină Conform studiilor de evaluare a toxicităţii embrio-fetale la animale (vezi pct. 5.3), venetoclax poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide. Nu există date suficiente şi bine controlate ca urmare a utilizării venetoclax la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive foarte eficiente. Alăptare Nu se cunoaşte dacă venetoclax sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarii care sunt alăptați. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Venclyxto. Fertilitate Nu sunt disponibile date privind efectul venetoclax asupra fertilităţii la om. Conform datelor de toxicitate testiculară înregistrate la câini cu expuneri relevante clinic, fertilitatea la sexul masculin poate fi compromisă din cauza tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 5.3). Înainte de începerea tratamentului, la unii pacienți de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.