RCP · VASILIP 20 mg

Intervalul de dozaj recomandat este de 5 mg până la 80 mg pe zi, în administrare orală, în doză zilnică unică, seara. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4 săptamâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut pentru complicaţii cardiovasculare, care nu au ajuns la ţintele terapeutice cu doze mai mici şi când beneficiile estimate depăşesc potenţialele riscuri (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Hipercolesterolemie: Pacientul va începe o dietă standard hipocolesterolemică şi va continua această dietă pe tot parcursul tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială este în general de 10-20 mg pe zi, administrată ca doză unică, seara. În cazul pacienţilor la care este necesară o reducere mai mare a LDL-colesterolului (mai mult de 45%), doza iniţială este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică seara. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate cum este specificat anterior.

Hipercolesterolemie familială homozigotă Pe baza rezultatului studiului clinic controlat, doza recomandată este de 40 mg pe zi simvastatină, seara, sau 80 mg pe zi divizat în 3 doze de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatina trebuie utilizată ca un adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) pentru aceşti pacienţi sau dacă asemenea tratamente nu sunt disponibile.

La pacienții tratați concomitent cu lomitapidă și simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5).

Prevenţie cardiovasculară Doza uzuală de Vasilip este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică, seara, la pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC, cu sau fără hiperlipidemie). Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu dieta şi exerciţii fizice. Ajustările dozei, dacă sunt necesare, trebuie efectuate cum s-a specificat mai sus.

Tratament concomitent: Simvastatina este eficace ca monoterapie sau în asociere cu sechestranţi ai acidului biliar. Doza trebuie administrată fie cu mai mai mult de 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după administrarea unui sechestrant al acidului biliar.

La pacienţii la care se administrează concomitent simvastatină și fibrați, alții decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg/zi. La pacienţii

2 la care se administrează concomitent amiodaronă, amlodipină, verapamil, diltiazem sau medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir, împreună cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Insuficiența renală Nu este necesară nici o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele peste 10 mg/zi trebuie utilizate cu precauţie şi, dacă este necesar, trebuie începute cu precauţie.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi Pentru copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete cu cel puţin un an post- menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală inițială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Copiii şi adolescenţii trebuie să fie trecuţi pe o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină. Intervalul recomandat de doze este de 10 - 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat de terapie, după recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustările trebuie să fie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Experiența utilizării simvastatinei la copii înainte de pubertate este limitată.

Mod de administrare

Administrare orală. Vasilip poate fi administrat seara, sub forma unei doze unice.

Există mai multe mecanisme probabile pentru interacțiunile potențiale cu inhibitorii HMG-CoA reductazei. Medicamentele și produsele pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau căile de transport (de exemplu OATP1B) pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice de simvastatină și acid simvastatinic și pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză. Consultați informațiile privind prescrierea ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține mai multe informații privind potențialele lor interacțiuni cu simvastatina și/sau potențialul lor de alterare a enzimelor sau transportului și posibile ajustări ale dozei și tratamentelor. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi. În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos, Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.3 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea combinată de simvastatină cu doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză Substanţe cu care interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodonă Cobicistat Ciclosporin Danazol Gemfibrozil Administrarea concomitentă cu simvastatina este contraindicată Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină Acid fusidic Nerecomandat în asociere cu simvastatina Niacină (acid nicotinic) (≥ 1/zi) Nerecomandat în asociere cu simvastatina la pacienții asiatici Amiodaronă Amlodipină Verapamil Diltiazem Elbasvir A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină Grazoprevir Lomitapidă A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină la pacienții cu HoFH Daptomicină Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării simvastatinei la pacienții aflați în tratament cu daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile (vezi pct. 4.4) Suc de grepfrut Se va evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină Efectele altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni care implică CPY3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat, precum și cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 (care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă (și trebuie luată în considerare utilizarea alternativă a unei alte statine) în timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Fluconazol Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză în asociere cu administrarea concomitentă de simvastatină şi fluconazol (vezi pct. 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut în cazul administrării concomitente de ciclosporină și simvastatină; ca urmare, utilizarea simvastatinei în asociere cu ciclosporina este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4 și/sau a OATP1B1. Danazol Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu simvastatină; ca urmare, utilizarea simvastatinei în asociere cu danazolul este contraindicată (vezi pct.

4.3 şi 4.4).

Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de glucuronoconjugare și/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozilul este contraindicată. Acid fusidic Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, administrarea simvastatinei trebuie întreruptă pe durata tratamentului de acid fusidic. (vezi pct. 4.4). Amiodaronă Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă și de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amiodaronă. Blocante ale canalelor de calciu Verapamil Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut la administrarea concomitentă a verapamilului și simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la metabolitul activ al simvastatinei (beta-hidroxi-acid), probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil. Diltiazem Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de diltiazem şi simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg. Amlodipină Pacienţii trataţi cu amlodipină concomitent cu simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodopină a dus la o creştere de 1,6 ori a expunerii la metabolitul acid simvastatinic. Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amlopidină. Lomitapidă Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut la administrarea concomitentă de lomitapidă și simvastatină (vezi pct 4.3 și 4.4). Ca urmare, la pacienții cu HoFH, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg pe zi, dacă li se administrează concomitent lomitapidă. Ticagrelor Administrarea concomitentă de ticagrelor cu simvastatină a determinat o creștere a Cmax și ASC ale simvastatinei cu 81% și respectiv 56% și o creștere a Cmax și ASC ale acidului simvastatinic cu 64%, respectiv 52%, cu unele creșteri individuale de până la 2 sau 3 ori. Administrarea de ticagrelor concomitent cu doze de simvastatină ce depășesc 40 mg pe zi poate determina apariția reacțiilor adverse ale simvastatinei și trebuie evaluat raportul beneficiu-risc al acestei administrări. Nu a fost observat nici un efect al simvastatinei asupra concentrațiilor plasmatice de ticagrelor. Ticagrelor poate avea un efect asemănător asupra lovastatinei. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină sau lovastatină mai mari de 40 mg nu este recomandată. Inhibitori moderați ai CYP3A4 Pacienții la care se administrează concomitent simvastatină (în special doze mari) și alte medicamente cu efect inhibitor moderat al CYP3A4, pot prezenta un risc crescut de miopatie. Inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1 Acidul simvastatinic reprezintă substrat al proteinei de transport OATP1B1. Administrarea concomitentă de medicamente cu efect inhibitor al proteinei de transport OATP1B1 poate duce la concentrații plasmatice crescute de acid simvastatinic și creșterea riscului de miopatie (vezi pct 4.3 și 4.4). Inhibitori ai proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) Administrarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare ale BCRP, inclusiv medicamente care conțin elbasvir și grazoprevir, poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.4). Niacină (acid nicotinic) Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu simvastatina administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită și simvastatină 20 mg a dus la o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) ale acidului simvastatinic. Suc de grepfrut Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, consumul concomitent al unor cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1 litru zilnic) a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut. Daptomicină Riscul de apariție a miopatiei/rabdomiolizei poate crește la administrarea concomitentă de daptomicină cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu, simvastatina) (vezi pct. 4.4). Colchicină Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care iau combinat aceste medicamente. Rifampicină Deoarece rifampicina este un inductor putermic al CYP3A4, la pacienţii care fac tratament îndelungat cu rifampicină (de exemplu, tratament pentru tuberculoză) simvastatina poate să-şi piardă eficacitatea. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, ASC pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93% la administrarea concomitentă a rifampicinei. Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente Simvastatina nu prezintă un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, nu este de aşteptat ca simvastatina să afecteze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce timpul de protrombină atinge valori stabile, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat anticoagulante.

Sarcina Vasilip este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Oricum, într-o analiză prospectivă a 200 de sarcini expuse în timpul primului trimestru la simvastatină sau la un alt inhibitor înrudit de HMG- CoA reductază, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea unei creșteri a incidenţei de 2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale comparativ cu incidența de fond. Deşi nu există nici o dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la fătul pacientelor tratate cu simvastatină sau cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea în timpul sarcinii a medicamentelor hipolipemiante ar trebui să aibă un mic impact asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Vasilip nu trebuie utilizat la femeile gravide, care încearcă să devină gravide sau suspectate a fi gravide. Tratamentul cu Vasilip va fi întrerupt pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3 și 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse grave, femeile tratate cu Vasilip nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele simvastatinei asupra fertilității umane. Simvastatina nu a avut nici un efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct. 5.3).