RCP · VALAROX 10 mg/80 mg

Doze

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.

Doza recomandată de Valarox este de un comprimat pe zi.

Combinația cu doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul inițial.

Înainte de trecerea la tratamentul cu Valarox, pacienții trebuie să fie stabili clinic sub terapia cu substanțele active administrate concomitent și individual. Doza de Valarox trebuie să fie aceeași cu doza componentelor administrate individual, la momentul trecerii la Valarox.

Dacă este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active din combinația în doză fixă, din orice motiv (de exemplu, afecțiuni nou-diagnosticate, modificarea stării clinice sau ca urmare a unei interacțiuni medicamentoase), se va trece din nou la administrarea componentelor în monoterapie, pentru determinarea dozei.

Informații adiționale pentru grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de medicament.

Pacienți cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.

Utilizarea Valarox la pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate concentrațiile. (Vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei > 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Pacienții cu insuficiență hepatică

Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri ChildPugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Valarox este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3), insuficiență hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan.

Rasă

La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Polimorfism genetic

Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze zilnice mai mici de rosuvastatină.

Tratament concomitent

Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, terapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea Valarox la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Valarox nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 18 ani.

Legate de Valarox Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu Valarox și alte medicamente. Legate de valsartan Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Utilizare concomitentă nerecomandată Litiu În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei datelor asupra utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu este recomandată. În cazul în care administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale litiului. Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Utilizare concomitentă care necesită precauţie Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului. Transportori hepatici Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel de medicamente. Alte interacţiuni În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă. Copii şi adolescenţi În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care inhibă sistemul renină- angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia. Legate de rosuvastatină Efectele altor medicamente asupra rosuvastatinei Inhibitorii de transport: Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5, tabelul 1). Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori ai proteazelor: Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari tineri de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte hipolipemiante: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie, atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil datorită faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg şi

40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti

pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Valarox şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic, atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Valarox. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină. Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s- au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente cunoscute că determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu le depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC). Ticagrelor: ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea concentrațiilor plasmatice de CPK și rabdomioliză. Dacă se observă că medicamentul crește ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie redusă, dar trebuie luate măsuri de precauție dacă se crește doza de rosuvastatină peste 20 mg. Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate Creștere a ASC a rosuvastatinei de 2 ori sau mai mult de 2 ori Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile

10 mg, doză unică de 7,4 ori ↑

Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni

10 mg o dată pe zi, timp de 10

zile de 7,1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile

5 mg, doză unică de 5,2 ori ↑

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile

5 mg doză unică 3,8 ori ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile

10 mg, doză unică de 3,1ori ↑

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi,

14 zile

5 mg, doză unică 2,6 ori ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile

10 mg, doză unică 2,3 ori ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

5 mg o dată pe zi, 7 zile 2,2 ori ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile

20 mg o dată pe zi, timp de 7

zile de 2,1 ori ↑ Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la 24 ore

20 mg, doză unică de 2 ori ↑

Creștere a ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori Dozele medicamentelor care determină interacțiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei* Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile

80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de

10 zile

10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile

10 mg o dată pe zi, timp de 7

zile de 1,5 ori ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 11 zile

10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă de 1,4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de

5 zile

10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑**

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile

10 mg, o dată pe zi, timp de 14

zile de 1,2 ori ↑** Scădere a ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacțiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile

80 mg, doză unică 20% ↓

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de

14 zile

20 mg, doză unică 47% ↓

*Datele prezentate prin "de x ori" reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină. Creşterea este indicată prin “↑”, iar scăderea, prin “↓”, **Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune, cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport. ASC = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Următoarele medicamente/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC a rosuvastatinei la administrarea concomitentă: aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile; fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp de 7 zile; fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile; ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile; rifampicină 450 mg o data pe zi, timp de 7 zile; silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp de 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrare concomitent Antagonişti de vitamină K: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de Valarox la pacienţii trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de Valarox poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Alte medicamente Digoxină: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic și statine. Administrarea concomitentă a acestei asocieri poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Valarox este contraindicat în sarcină şi alăptare. Sarcina Rosuvastatină Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acestui medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat. Valsartan Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Rosuvastatina se excretă în lapte la femela de şobolan. La om nu există date privind excreţia în lapte (vezi pct. 4.3). Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. Fertilitatea Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg corp pe zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă recomandată la om, în mg/m2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).