RCP · TWILEV 5 mg/5 mg

Doze Doza recomandată este de un comprimat pe zi în doză unică, de preferat la aceeași oră a zilei. Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru terapia inițială. Dacă se impune modificarea posologiei, ajustarea dozei trebuie efectuată cu componentele individuale. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Având în vedere experiența limitată la pacienții cu vârsta peste 75 ani, trebuie avută grijă, iar acești pacienți trebuie monitorizați cu atenţie. Pacienți cu insuficiență renală Doza zilnică la pacienții cu insuficiență renală trebuie stabilită în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2): - în cazul în care creatinina este ≥ 60 ml/min., doza maximă zilnică de Twilev este de 10 mg/5 mg; - în cazul în care creatinina este între 10-60 ml/min, doza maximă zilnică de Twilev este de

5 mg/5 mg;

- la pacienții hipertensivi hemodializați: ramipril este ușor dializabil, iar doza maximă zilnică de Twilev este de 5 mg/5 mg. Medicamentul trebuie administrat după câteva ore de la efectuarea hemodializei. Insuficiență hepatică Twilev este contraindicat la pacienții cu insuficienţă hepatică sau funcție hepatică afectată (vezi pct.

Nu au fost efectuate studii clinice de evaluare a interacțiunilor medicamentoase cu Twilev. Interacțiunile identificate în studiile cu componentele individuale ale Twilev (nebivolol sau ramipril) pot apărea și în cazul administrării Twilev. Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între componentele individuale la administrarea concomitentă de nebivolol

10 mg o dată pe zi și ramipril 5 mg o dată pe zi, timp de 10 zile.

Interacțiuni farmacocinetice Efectele altor medicamente asupra Twilev Deoarece metabolizarea nebivolol implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă cu substanțe care inhibă această enzimă, în special paroxetina, fluoxetina, tioridazina și chinidina, poate duce la creșterea nivelurilor plasmatice de nebivolol, asociate cu un risc crescut de bradicardie excesivă și evenimente adverse. Administrarea concomitentă cu cimetidină a crescut nivelurile plasmatice ale nebivolol, fără a modifica efectul clinic al acestuia. Administrarea concomitentă cu ranitidină nu a afectat farmacocinetica nebivolol. Cele două tratamente pot fi prescrise concomitent, cu condiția ca nebivolol să fie administrat în timpul meselor, iar medicamentul antiacid între mese. Administrarea concomitentă de nebivolol și nicardipină a crescut ușor nivelurile plasmatice ale ambelor medicamente, fără a modifica efectul clinic al acestora. Administrarea concomitentă cu alcool, furosemidă sau hidroclorotiazidă nu a afectat farmacocinetica nebivolol. Efectele Twilev asupra altor medicamente Nebivolol nu influențează farmacocinetica warfarinei. Interacțiuni farmacodinamice Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor angiotensinei II sau de aliskiren este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiune arterială, hiperpotasemie și diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur agent care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1). - Nu se recomandă administrarea concomitentă cu: Sacubitril/valsartan Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat decât după

36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu

trebuie inițiat decât după 36 ore de la administrarea ultimei doze de ramipril. Tratamentele extracorporeale care conduc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux crescut (de exemplu, membrane din poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive. - Nu se recomandă administrarea concomitentă cu: Antiaritmice de clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină, mexiletină, propafenonă): efectul asupra timpului de conducere atrioventriculară poate fi potențat, iar efectul inotrop negativ crescut (vezi pct. 4.4). Antagoniști ai canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influențează negativ contractilitatea și conducerea atrioventriculară. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienții aflați sub tratament cu beta-blocante poate duce la hipotensiune arterială marcată și bloc atrioventricular (vezi pct. 4.4). Antihipertensive cu acțiune centrală (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa, rilmenidină): administrarea concomitentă de medicamente antihipertensive cu acțiune centrală poate agrava insuficiența cardiacă prin scăderea tonusului simpatic central (scăderea frecvenței cardiace și a debitului cardiac, vasodilatație) (vezi pct. 4.4). Oprirea bruscă a tratamentului, în special dacă este anterioară întreruperii tratamentului cu beta-blocante, poate crește riscul de hipertensiune de rebound. - Se recomandă prudență la administrarea concomitentă cu: Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrioventriculară poate fi potențat. Anestezice volatile halogenate: utilizarea concomitentă de antagoniști beta-adrenergici și anestezice poate atenua tahicardia reflexă și poate crește riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca regulă generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul utilizează nebivolol. Baclofen ( antispastic), amifostina (adjuvant antineoplazic): utilizarea concomitentă cu antihipertensive poate accentua efectul hipotensiv. Prin urmare, doza de medicament antihipertensiv trebuie ajustată corespunzător. Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiu și alte substanțe active care cresc concentrația plasmatică a potasiului (inclusiv antagoniști ai angiotensinei II, trimetoprim și combinația în doză fixă cu sulfametoxazol, tacrolimus,ciclosporină): Poate apărea hiperpotasemia. Prin urmare, trebuie o monitorizare atentă a potasiului seric. Alte medicamente antihipertensive (de exemplu, diureticele) și alte substanțe care pot scădea tensiunea arterială (de exemplu, nitrați, antidepresive triciclice, consumul acut de alcool, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Este de anticipat o potențare a riscului de hipotensiune arterială. - Administrare concomitentă care trebuie luată în considerare: Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate crește timpul de conducere atrioventriculară. Studiile clinice cu nebivolol nu au evidențiat clinic o astfel de interacțiune. Nebivolol nu influențează cinetica digoxinei. Antagoniști ai canalelor de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină, nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate crește riscul de hipotensiune arterială, neputându-se exclude o creștere a riscului de deteriorare suplimentară a funcției pompei ventriculare la pacienții cu insuficiență cardiacă. Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice și fenotiazine): utilizarea concomitentă poate accentua efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv). Simpatomimetice vasopresoare și alte substanțe (de ex., izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină): utilizarea concomitentă poate diminua efectul antihipertensiv al nebivolol și ramipril. Medicamentele beta-adrenergice pot duce la activitate alfa-adrenergică neblocată a medicamentelor cu acțiune simpatomimetică cu efecte atât alfa-, cât și beta-adrenergice (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă și bloc atrioventricular). Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale. Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice și alte substanțe care pot modifica numărul de celule sanguine: Probabilitate crescută de reacții hematologice (vezi pct. 4.4). Săruri de litiu: Excreția litiului poate fi redusă de inhibitorii ECA și, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia. Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: Deși nebivolol nu influențează valoarea glicemiei, utilizarea concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitații, tahicardie). Cu toate acestea, pot apărea reacții hipoglicemice din cauza ramipril. Se recomandă monitorizarea glicemiei. Utilizarea concomitentă de beta-blocante cu sulfoniluree poate crește riscul de hipoglicemie severă (vezi pct. 4.4). Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și acid acetilsalicilic: Trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv ale ramipril. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA și AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcției renale și o creștere a potasemiei. AINS nu influențează efectul de scădere al tensiunii arteriale al nebivolol. Inhibitori ai mTOR sau inhibitori ai DPP-IV: Pacienții care utilizează concomitent medicamente cum sunt inhibitorii mTOR (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptină prezintă un risc crescut de angioedem. Se recomandă prudență la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai neprilizinei (NEP): S-a raportat un risc crescut de angioedem asociat utilizării concomitente de inhibitori ai ECA și inhibitori NEP, cum este racecadotril (vezi pct. 4.4). Nebivolol nu afectează farmacodinamica warfarinei.

Sarcina Nu există date disponibile privind administrarea Twilev la femeile gravide. Studiile efectuate pe animale privind toxicitatea Twilev asupra funcţiei de reproducere sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor disponibile privind componentele individuale, Twilev nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) și este contraindicat în al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3). Ramipril Ramipril nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) și este contraindicat în al doilea și al treilea trimetru de sarcină (vezi pct. 4.3). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o ușoară creștere a riscului. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu un inhibitor al ECA este considerată esențială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie tratamente antihipertensive alternative cu profil de siguranță stabilit pentru administrare în timpul sarcinii. Atunci când este constatată o sarcină, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA/antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) în al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală (funcție renală redusă, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3 „Date preclinice privind siguranța”). Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă efectuarea unei ecografii pentru a verifica funcția renală și craniul. Nou-născuții ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizați urmărindu-se hipotensiunea arterială, oliguria și hiperpotasemia (vezi, de asemenea, pct. 4.3 și 4.4). Nebivolol Blocantele beta-adrenergice au efecte farmacologice care pot afecta negativ sarcina și/sau fătul/nou- născutul. În general, blocantele beta-adrenergice reduc circulaţia placentară, aceasta fiind asociată cu retard de creștere, moarte intrauterină, avort sau travaliu precoce. Reacțiile adverse (de exemplu, hipoglicemia și bradicardia) pot apărea la făt și nou-născut. Dacă tratamentul cu blocante beta- adrenergice este necesar, sunt de preferat blocantele beta1-selective ale adrenoceptorilor, cum este nebivolol. Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar și dezvoltarea fătului trebuie monitorizate. În cazul unor efecte nocive asupra sarcinii sau a fătului, trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. În general, simptomele de hipoglicemie și de bradicardie apar în primele 3 zile de la naștere. Alăptarea Twilev nu este recomandat pe durata alăptării. Ramipril Deoarece nu există date suficiente privind administrarea ramipril în perioada alăptării (vezi pct. 5.2), ramipril nu este recomandat și sunt de preferat tratamente alternative cu un profil de siguranță mai bine stabilite pentru utilizare în perioada alăptării, în special în timpul alăptării unui nou-născut sau a unui prematur. Nebivolol Studiile la animale au demonstrat că nebivolol este excretat în laptele matern. Nu se cunoaște dacă acest medicament este excretat în laptele matern uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili precum nebivolol şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern în cantităţi variabile. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Prin urmare, mamele care primesc nebivolol nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu există date clinice disponibile privind efectul utilizării Twilev asupra fertilității. Ramipril Ramipril nu a afectat fertilitatea într-un studiu efectuat la animale (vezi pct. 5.3: Fertilitatea nu a fost afectată nici la șobolanii masculi, nici la șobolanii femele). Nebivolol Nebivolol nu a avut efect asupra fertilității la șobolan, cu excepția dozelor de câteva ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, când au fost observate efecte adverse asupra organelor de reproducere la șobolani și șoareci, masculi și femele (vezi pct. 5.3). Efectul nebivolol asupra fertilității umane nu este cunoscut.