RCP · TWICOR 10 mg/10 mg

Doze

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant corespunzător și trebuie să continue acest regim pe parcursul tratamentului cu TWICOR.

TWICOR poate fi administrat în doze care variază de la 10/10 mg la 20/10 mg. Doza recomandată este un comprimat filmat cu concentrația stabilită pe zi, cu sau fără alimente.

TWICOR nu este adecvat pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu valorile țintă ale lipidemiei, cu scopul recomandat al terapiei și cu răspunsul clinic al pacientului. În cazurile în care este necesar, poate fi efectuată o ajustare a dozei după 4 săptămâni.

TWICOR 10 mg/10 mg nu este adecvat pentru tratamentul pacienților care necesită rosuvastatină în doză de 20 mg.

TWICOR trebuie administrat fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea TWICOR la copii și adolescenți cu vârstă sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Utilizarea la vârstnici

La pacienții cu vârsta >70 ani se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Doze la pacienți cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară.

Doza inițială recomandată de rosuvastatină este 5 mg la pacienți cu insuficiență renală moderată (clearance-ul de creatinină <60 ml/min). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efectuată doar cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Utilizarea rosuvastatinei la pacienți cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate dozele (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Doze la pacienți cu insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh 5-6). Tratamentul cu TWICOR nu este recomandat la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (scor Child Pugh 7-9) sau severă (scor Child Pugh >9) (vezi pct. 4.4 și 5.2.).

TWICOR este contraindicat la pacienți cu hepatopatie activă (vezi pct. 4.3).

Rasă

La subiecți asiatici a fost observată o expunere sistemică accentuată/crescută la rosuvastatină (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienți de origine asiatică, doza inițială recomandată este de 5 mg rosuvastatină. Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Polimorfisme genetice

Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creștere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică.

Doze la pacienți cu factori predispozanți pentru miopatie

La pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată este 5 mg rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al unor proteine transportoare variate (de exemplu OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care TWICOR este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot determina creșterea concentrației plasmatice a rosuvastatinei ca urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporina și anumiți inhibitori de protează, inclusiv ritonavir în combinație cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și 4.5).

Ori de câte ori este posibil, trebuie avută în vedere administrarea unor medicamente alternative și, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu TWICOR. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu TWICOR este inevitabilă, trebuie să se evalueze cu atenție beneficiile și riscurile tratamentului concomitent și ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

TWICOR trebuie administrat zilnic, o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Comprimatul filmat trebuie înghițit întreg, cu o cantitate suficientă de apă.

Contraindicații Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină și ciclosporină, valorile ASC pen- tru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoși (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influențat concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei. Administrarea concomitentă a TWICOR cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Într-un stu- diu efectuat la opt pacienți în perioada post-transplant renal, prezentând valori ale clearance-ului crea- tininei > 50 ml/min și aflându-se în tratament cu o doză stabilă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de ezetimib 10 mg a determinat o creștere de 3,4 ori (de la 2,3 la 7,9 ori) a valorii medii a ASC pentru ezetimib total, comparativ cu subiecți sănătoși din grupul martor, cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie, dintr-un alt studiu (n = 17). Într-un studiu diferit, un pacient cu transplant re- nal și insuficiență renală severă, căruia i s-a administrat ciclosporină și numeroase alte medicamente, a demonstrat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimib total comparativ cu grupul martor concomitent cărora i s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu cu design încrucișat, desfășurat pe par- cursul a două perioade la doisprezece subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de

8 zile și a unei doze unice de 100 mg de ciclosporină în ziua 7 a determinat o creștere medie cu 15% a

ASC pentru ciclosporină (interval cuprins între o scădere de 10% și o creștere de 51 %) comparativ cu o singură doză de 100 mg ciclosporină în monoterapie. Nu a fost efectuat un studiu controlat privind efectul ezetimibului administrat concomitent asupra expunerii la ciclosporină în cazul pacienților cu transplant renal. Administrări concomitente nerecomandate Inhibitori de protează: Cu toate că mecanismul exact al interacțiunii medicamentoase nu este cunos- cut, este posibil ca administrarea concomitentă a inhibitorului de protează să determine creșterea pu- ternică a expunerii la rosuvastatină (vezi tabelul de la pct. 4.5). De exemplu, într-un studiu farmacoci- netic, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină cu un medicament formulat ca o combinație a doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntari sănătoși a fost asociată cu o creștere de aproximativ trei ori a ASC pentru rosuvastatină și respectiv de șapte ori pentru Cmax. Ad- ministrarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinații de inhibitori de protează poate fi avută în vedere după o analiză atentă a ajustărilor dozei de rosuvastatină, bazată pe creșterea estimată a ex- punerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și tabelul de la pct. 4.5). Administrarea concomitentă nu este adecvată ca terapie inițială. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată. Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transpor- toare, incluzând transportorul de captare hepatocitar OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP. Este posibil ca administrarea concomitentă de TWICOR cu medicamente inhibitoare ale acestor proteine transportoare să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină, precum și creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și tabelul de la pct. 4.5). Gemfibrozil și alte medicamente antihiperlipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină și gemfibrozil a determinat o creștere de două ori a valorilor Cmax și ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de gemfibrozil a determinat creșterea modestă a concentrațiilor totale de ezetimib (de aproximativ 1,7 ori). Pe baza datelor provenite din studii privind interacțiuni medicamentoase specifice, nu se preconizează nicio interacțiune farmacocinetică relevantă între rosuvastatină și fenofibrat, cu toate acestea este posi- bil să se manifeste o interacțiune farmacodinamică. Administrarea concomitentă de fenofibrat a deter- minat creșterea modestă a concentrațiilor totale de ezetimib (de aproximativ 1,5 ori). Fenofibratul și alti fibrați determină creșterea riscului de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, probabil pentru că pot produce miopatie atunci când sunt admi- nistrate individual. În cazul pacienților cărora li se administrează fenofibrat și ezetimib, medicii trebuie să fie conștienți de riscul posibil de colelitază și afecțiuni ale colecistului (vezi pct. 4.4 și 4.8). Dacă se suspectează coleli- tiază la un pacient care primește ezetimib și fenofibrat, este indicată efectuarea unor investigații la ni- velul colecistului, iar această terapie trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de ezetimib cu alți fibrați nu a fost studiată. Este posibil ca fibrații să determine creșterea excreției de co- lesterol în secreția biliară, ceea ce duce la colelitiază. În studiile la animale, ezetimib a determinat une- ori creșterea colesterolului în secreția biliară de la nivelul colecistului, însă nu la toate speciile de ani- male (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimib. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomi- tentă a acidului fusidic cu utilizare sistemică și a statinelor. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farma- codinamică sau farmacocinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdo- mioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat această asociere. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata administrării acidului fusidic. Vezi și pct. 4.4. Alte interacțiuni Antiacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu antiacide formulate ca suspensie care con- ține hidroxid de aluminiu și magneziu a determinat o scădere a concentrației plasmatice a rosuvastati- nei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost atenuat în cazul administrării medicamentului antiacid la 2 ore după rosuvastatină. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a unui antiacid a determinat scăderea ratei de absorbție a ezetimibului, însă nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Această rată scăzută de absorbție nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Eritromicină: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu eritromicină a determinat o scădere cu 20% a ASC0-t și o scădere cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacțiune medicamentoasă poate fi determinată de creșterea motilității intestinale cauzată de eritromicină. Enzime ale citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro și in vivo arată că rosuvastatina nu este nici un inhibitor și nici un inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu se preconizează apariția unor interacțiuni medi- camentoase care rezultă din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacți- uni clinic relevante între rosuvastatină și fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 și CYP3A4) sau ketoco- nazol (un inhibitor al CYP2A6 și CYP3A4). În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce enzime metabolizante ale citocromului P450. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de către citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransfe- rază. Antagoniști ai vitaminei K: Ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, inițierea tratamen- tului sau creșterea progresivă a dozei de rosuvastatină la pacienții tratați concomitent cu antagoniști ai vitaminei K (de exemplu warfarină sau un alt anticoagulant cumarinic) poate determina o creștere a indicelui INR. Întreruperea tratamentului sau scăderea progresivă a dozei de rosuvastatină poate deter- mina diminuarea indicelui INR. În astfel de situații, este de dorit monitorizarea adecvată a indicelui INR. Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a exercitat niciun efect asupra biodis- ponibilității warfarinei și a timpului de protrombină în cadrul unui studiu efectuat la doisprezece adulți sănătoși de sex masculin. Cu toate acestea, au existat rapoarte elaborate după punerea pe piață a medi- camentului privind creșterea indicelui INR la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib asociat cu warfarină sau fluindionă. Dacă se asociază TWICOR la warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, indicele INR trebuie monitorizat în mod corespunzător (vezi pct. 4.4). Contraceptive orale/terapie de substituție hormonală (TSH): Administrarea concomitentă a rosuvasta- tinei cu un contraceptiv oral a determinat o creștere a valorilor ASC pentru etinilestradiol și norgestrel cu 26% și respectiv 34%. Aceste concentrații plasmatice crescute trebuie avute în vedere la selectarea dozelor de contraceptive orale. Nu există date farmacocinetice disponibile la subiecții care iau conco- mitent rosuvastatină și TSH și, prin urmare, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, com- binația a fost utilizată pe scară largă la femei în cadrul studiilor clinice și a fost bine tolerată. În studiile clinice privind interacțiuni medicamentoase, ezetimibul nu a exercitat niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel). Colestiramină: Administrarea concomitentă a colestiraminei a determinat scăderea cu aproximativ 55% a valorilor ASC pentru ezetimib total (ezetimib + ezetimib glucuronid). Scăderea progresivă a valorilor colesterolului din lipoproteinele cu densitate scăzută (colesterol LDL) datorată asocierii ezetimibului la colestiramină poate fi minimalizată prin această interacțiune (vezi pct. 4.2). Statine: Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice clinic semnificative în cazul administrării con- comitente a ezetimib cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvas- tatină. Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării de rosu- vastatină. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagre- lor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului plasmatic al CPK și rabdomio- liză. Alte medicamente: Pe baza datelor provenite din studii privind interacțiuni medicamentoase specifice, nu se preconizează apariția niciunei interacțiuni clinic relevante între rosuvastatină și digoxină. În studiile clinice privind interacțiunile medicamentoase, ezetimibul nu a exercitat niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, pe parcursul administrării concomitente. Cimetidina, administrată concomitent cu ezetimib, nu a exer- citat niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Interacțiuni medicamentoase care necesită ajustarea dozei de rosuvastină (vezi și tabelul de mai jos): Dozele trebuie ajustate în cazul în care este necesară administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente cunoscute a determina creșterea expunerii la rosuvastatină. Administrarea se inițiază cu o doză de rosuvastatină de 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creșterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori mai mare sau peste. Doza zilnică maximă trebuie ajustată astfel încât expunerea preconizată la rosuvastatină să nu depășească ipotetic expunerea la o doză zilnică de 40 mg rosuvastatină administrată fără medicamente cu care să interacționeze, de exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg rosuvastatină cu combinația ata- zanavir/ritonavir (creștere de 3,1 ori). Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC, în ordinea descrescătoare a importanței) din studiile clinice publicate Doza medicamentului din schema de tratament cu care interacționează Doza de rosuvastatină din schema de trata- ment Modificarea ASC* pentru rosuvastatină Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi până la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni

10 mg o dată pe zi, 10

zile ↑ de 7,1 ori Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile

10 mg, doză unică ↑ de 3,1 ori

Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑de 2,8 ori Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile

20 mg o dată pe zi, 7

zile ↑ de 2,1 ori Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică ↑ de 2,7 ori Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile

5 mg, doză unică ↑ de 2,6 ori

Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile

10 mg, doză unică ↑ de 2,3 ori

Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

5 mg o dată pe zi, 7 zile ↑de 2,2 ori

Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la 24 ore

20 mg, doză unică ↑de 2 ori

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile

80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,6 ori Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi, 7

zile ↑ de 1,5 ori Doza medicamentului din schema de tratament cu care interacționează Doza de rosuvastatină din schema de trata- ment Modificarea ASC* pentru rosuvastatină Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile

10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil ↑ de 1,4 ori Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 8 zile

10 mg, doză unică ↔

Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔ Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔ Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔ Rifampicină 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔ Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile

80 mg, doză unică ↔

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔ Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile

80 mg, doză unică ↓ cu 20%

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică ↓ cu 47% Regorafenib 160 mg o dată pe zi, 14 zile 5 mg, doză unică ↑ de 3,8 ori *Datele prezentate sub formă de modificare de x-ori reprezintă un simplu raport între administrarea concomitentă și administrarea rosuvastatinei în monoterapie. Datele prezentate sub formă de modifi- care procentuală % reprezintă diferența % în raport cu rosuvastatina administrate în monoterapie. Creșterea este indicată sub formă de “↑”, absența modificării ca “↔”, scăderea ca “↓” **Au fost efectuate mai multe studii privind interacțiunile, cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul prezentând indicele cel mai semnificativ.

TWICOR este contraindicat în sarcină și alăptare. Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate. Sarcina Rosuvastatină: Întrucât colesterolul și alte produse ale biosintezei colesterolului sunt esențiale pentru dezvoltarea fătu- lui, riscul potențial de inhibare a HMG-CoA reductazei depășește avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale prezintă dovezi limitate privind efectele toxice asupra funcției de reprodu- cere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă devine gravidă în timpul utilizării TWICOR, tratamentul trebuie imediat întrerupt. Ezetimib: Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au evidențiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Rosuvastatină: Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de șobolan. Nu există date privind excreția rosuvastatinei în laptele uman (vezi pct. 4.3). Ezetimib: Studiile la șobolan au evidențiat că ezetimib se excretă în lapte. Nu se cunoaște dacă ezetimib se ex- cretă în laptele uman. Fertilitatea Nu sunt disponibile date din studii clinice privind efectele ezetimib asupra fertilității la om. Ezetimibul nu are niciun efect asupra fertilității la șobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3).