RCP · TUKYSA 150 mg

Tratamentul cu TUKYSA trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată este de 300 mg tucatinib (două comprimate de 150 mg) administrate de două ori pe zi continuu în asociere cu trastuzumab și capecitabină, în dozele descrise în Tabelul 1. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent

2 medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab și capecitabină. Componentele tratamentului pot fi administrate în orice ordine.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele Interval de timp față de aportul Tratament Doză Zile de tratament alimentar 300 mg oral În timpul mesei sau Tucatinib Continuu de două ori pe zi în afara acesteia În interval de 1 000 mg/m2 oral Zilele 1-14 o dată la Capecitabină 30 minute după o de două ori pe zi 21 zile masă Trastuzumab Administrare intravenoasă

SAU Administrare subcutanată 600 mg subcutanat O dată la 21 zile

Tratamentul cu TUKYSA trebuie continuat până la evoluția bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Doză omisă În cazul omiterii unei doze, pacientul trebuie să ia doza următoare la momentul programat în mod obișnuit.

Modificarea dozei Modificările recomandate ale dozelor de tucatinib la pacienții cu reacții adverse (vezi pct. 4.8) sunt prezentate în Tabelele 2 și 3. Consultați RCP aferente medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab și capecitabină, pentru modificările dozelor pentru toxicitățile care se suspectează a fi cauzate de aceste tratamente.

Tabelul 2: Recomandări de reducere a dozelor de tucatinib pentru reacții adverse Nivelul dozei Doza de Tucatinib Doza inițială recomandată 300 mg de două ori pe zi Prima reducere a dozei 250 mg de două ori pe zi A doua reducere a dozei 200 mg de două ori pe zi A treia reducere a dozei 150 mg de două ori pe zi1 1. Administrarea TUKYSA trebuie oprită definitiv la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg administrată oral de două ori pe zi.

Tabelul 3: Recomandări de modificare a dozelor de tucatinib pentru reacții adverse Reacție Adversă Severitate1 Modificarea dozei de tucatinib Diaree Gradele 1 și 2 Nu este necesară modificarea dozei. Gradul 3 fără tratament antidiareic Se inițiază sau se intensifică tratamentul medical adecvat. Administrarea tucatinibului se întrerupe până la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la același nivel al dozei. Gradul 3 cu tratament antidiareic Se inițiază sau se intensifică tratamentul medical adecvat. Administrarea tucatinibului se întrerupe până la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la următorul nivel mai redus al dozei. Gradul 4 Administrarea tucatinibului se oprește definitiv. Valori crescute Creștere a valorilor bilirubinei de Nu este necesară modificarea dozei. ale ALT, AST gradul 1 (> LSVN-1,5 × LSVN) sau bilirubinei Creștere a valorilor bilirubinei de Administrarea tucatinibului se întrerupe până totale2 gradul 2 (> 1,5-3 × LSVN) la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la același nivel al dozei. Creștere a valorilor ALT sau AST Administrarea tucatinibului se întrerupe până de gradul 3 (> 5-20 × LSVN) la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la SAU următorul nivel mai redus al dozei. Creștere a valorilor bilirubinei de gradul 3 (> 3-10 × LSVN) Creștere a valorilor ALT sau AST Administrarea tucatinibului se oprește de gradul 4 (> 20 × LSVN) definitiv. SAU Creștere a valorilor bilirubinei de gradul 4 (> 10 × LSVN) Valori ale ALT sau AST Administrarea tucatinibului se oprește > 3 × LSVN definitiv. ȘI Valoarea bilirubinei > 2 × LSVN

la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la următorul nivel mai redus al dozei. Gradul 4 Administrarea tucatinibului se oprește definitiv. 1. Grade pe baza criteriilor terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 4.03, ale Institutului Național pentru Cancer (National Cancer Institute) 2. Abrevieri: LSVN=limita superioară a valorilor normale; ALT=alaninaminotransferază; AST=aspartataminotransferază

Administrare concomitentă cu inhibitori ai CYP2C8 Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP2C8 nu poate fi evitată, doza inițială de tucatinib trebuie redusă la 100 mg, administrată oral de două ori pe zi. După 3 timpi de înjumătățire plasmatică prin eliminare de la oprirea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8, trebuie reluată administrarea dozei de tucatinib utilizate anterior inițierii inhibitorului (vezi pct. 4.4 și 4.5). Monitorizarea pentru toxicitate cauzată de TUKYSA trebuie intensificată în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP2C8.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥65 ani (vezi pct. 5.2). Utilizarea tucatinibului

4 nu a fost investigată la pacienți cu vârsta peste 80 ani.

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză inițială redusă de 200 mg administrată oral de două ori pe zi.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea TUKYSA la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

TUKYSA este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate înainte de înghițire (vezi pct 5.2).

TUKYSA trebuie administrat la intervale de aproximativ 12 ore, la aceeași oră în fiecare zi, în timpul meselor sau în afara acestora. TUKYSA poate fi administrat concomitent cu capecitabina.

Tucatinibul este metabolizat în principal prin intermediul CYP2C8. Tucatinibul este un inactivator pe bază de metabolizare al CYP3A și inhibă transportorii renali ai metforminei și creatininei. Tucatinibul este un substrat al gp-P. Efecte ale altor medicamente asupra tucatinibului Inductori ai CYP3A/CYP2C8 În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea unei doze unice de 300 mg tucatinib concomitent cu rifampicină (un inductor puternic al CYP3A și moderat al CYP2C8) a determinat o scădere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib (de 0,6 ori Cmax (IÎ 90%: 0,5; 0,8) și de 0,5 ori ASC (IÎ 90%: 0,4; 0,6)). Administrarea tucatinibului concomitent cu inductori puternici ai CYP3A sau moderați ai CYP2C8, cum sunt rifampicina, fenitoina, sunătoarea sau carbamazepina, trebuie evitată, întrucât poate duce la diminuarea activității tucatinibului (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP2C8 În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea unei doze unice de 300 mg tucatinib concomitent cu gemfibrozil (un inhibitor puternic al CYP2C8) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib (de 1,6 ori Cmax (IÎ 90%: 1,5; 1,8) și de 3,0 ori ASC (IÎ 90%: 2,7; 3,5)). Administrarea tucatinibului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C8, cum este gemfibrozilul, trebuie evitată, întrucât poate duce la creșterea riscului de toxicitate a tucatinibului (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP3A În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea unei doze unice de 300 mg tucatinib concomitent cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib (de 1,3 ori Cmax (IÎ 90%: 1,2; 1,4) și de 1,3 ori ASC (IÎ 90%: 1,3; 1,4)). Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori ai pompei de protoni Pe baza studiilor clinice privind interacțiunile medicamentoase efectuate cu tucatinib, nu au fost observate interacțiuni medicamentoase atunci când tucatinibul a fost asociat cu omeprazol (un inhibitor al pompei de protoni). Nu este necesară ajustarea dozei. Efecte ale tucatinibului asupra altor medicamente Substraturi ale CYP3A Tucatinibul este un inhibitor puternic al CYP3A. În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea de tucatinib concomitent cu midazolam (un substrat sensibil al CYP3A) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de midazolam (de 3,0 ori Cmax (IÎ 90%: 2,6; 3,4) și de 5,7 ori ASC (IÎ 90%: 5,0; 6,5)). Administrarea tucatinibului concomitent cu substraturi sensibile ale CYP3A, de exemplu alfentanil, avanafil, buspironă, darifenacin, darunavir, ebastină, everolimus, ibrutinib, lomitapidă, lovastatin, midazolam, naloxegol, saquinavir, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, tipranavir, triazolam și vardenafil, poate determina creșterea expunerii sistemice la aceste medicamente, ceea ce poate duce la creșterea toxicității asociate cu un substrat al CYP3A. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a tucatinibului cu substraturi ale CYP3A, în cazul în care modificări minime ale concentrației pot determina toxicități grave sau care pun viața în pericol. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de substrat al CYP3A trebuie redusă în conformitate cu RCP aferent medicamentului administrat concomitent. Substraturi ale gp-P În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea de tucatinib concomitent cu digoxină (un substrat sensibil al gp-P) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de digoxină (de 2,4 ori Cmax (IÎ 90%: 1,9; 2,9) și de 1,5 ori ASC (IÎ 90%: 1,3; 1,7)). Utilizarea concomitentă de tucatinib și un substrat al gp-P poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale substratului gp-P, ceea ce poate determina creșterea toxicității asociate cu substratul gp-P. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de substrat gp-P (inclusiv substrat intestinal sensibil, de exemplu dabigatran), în conformitate cu RCP aferent medicamentului administrat concomitent, iar substraturile gp-P trebuie administrate cu prudență în cazul în care modificările minime ale concentrației pot duce la toxicități grave sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4). Substraturi ale CYP2C8 În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea de tucatinib concomitent cu repaglinidă (un substrat al CYP2C8) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de repaglinidă (de 1,7 ori Cmax (IÎ 90%: 1,4; 2,1) și de 1,7 ori ASC (IÎ 90%: 1,5; 1,9)). Nu este necesară ajustarea dozei. Substraturi ale MATE1/2K În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea de tucatinib concomitent cu metformină (un substrat sensibil al MATE1/2K) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de metformină (de 1,1 ori Cmax (IÎ 90%: 1,0; 1,2) și de 1,4 ori ASC (IÎ 90%: 1,2; 1,5)). Tucatinibul a determinat scăderea clearance-ului renal al metforminei, fără efecte asupra RFG măsurate prin clearance-ul iohexolului și cistatina C serică. Nu este necesară ajustarea dozei. Substraturi ale CYP2C9 Pe baza studiilor clinice privind interacțiunile medicamentoase efectuate cu tucatinib, nu au fost observate interacțiuni medicamentoase atunci când tucatinibul a fost asociat cu tolbutamidă (un substrat sensibil al CYP2C9). Nu este necesară ajustarea dozei.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Pe baza constatărilor la animale, tucatinibul poate determina efecte farmacologice dăunătoare atunci când este administrat femeilor în timpul sarcinii și/sau asupra fătului/nou-născutului. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide și să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după tratament. De asemenea, pacienților de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după tratament (vezi pct. 4.4). Vă rugăm să consultați și pct. 4.6 din informațiile de prescriere pentru trastuzumab și capecitabină. Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea tucatinibului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). TUKYSA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu tucatinib. La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată posibilitatea existenței unei sarcini înainte de inițierea tratamentului cu tucatinib. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, acesteia trebuie să i se explice pericolul potențial pentru făt/nou-născut. Alăptarea Nu se cunoaște dacă tucatinibul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TUKYSA. Alăptarea poate fi reluată la o săptămână după tratament. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la bărbați sau femei. Pe baza constatărilor provenite din studiile la animale, tucatinibul poate afecta fertilitatea la femeile aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 5.3).