RCP · TRUQAP 200 mg

Tratamentul cu TRUQAP trebuie inițiat și monitorizat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Pacienții cu cancer mamar avansat RE pozitiv și HER2 negativ trebuie selectați pentru tratamentul cu TRUQAP pe baza prezenței uneia sau mai multor alterări PIK3CA/AKT1/PTEN, care trebuie evaluată cu un dispozitiv de diagnosticare in vitro cu marcaj CE corespunzător scopului vizat. Dacă dispozitivul de diagnosticare in vitro cu marcaj CE nu este disponibil, trebuie folosit un test alternativ validat.

Doze

Doza recomandată de TRUQAP este de 400 mg (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi, la un interval de aproximativ 12 ore (doza totală zilnică este de 800 mg), timp de 4 zile, urmate de 3 zile fără tratament. Vezi Tabelul 1.

Tabelul 1 Schema de administrare TRUQAP pentru fiecare săptămână

Ziua 1 2 3 4 5* 6* 7* Dimineața 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg Seara 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg * Nu se administrează în zilele 5, 6 și 7.

TRUQAP trebuie administrat în asociere cu fulvestrant. Doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg în zilele 1, 15 și 29 și apoi o dată pe lună. Vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) fulvestrant pentru informații suplimentare.

Omiterea dozei Dacă se omite administrarea unei doze de TRUQAP, aceasta poate fi administrată în interval de 4 ore față de momentul în care ar fi trebuit administrată în mod obișnuit. După un interval mai mare de 4 ore, doza trebuie omisă. Următoarea doză de TRUQAP trebuie administrată la ora obișnuită. Intervalul dintre doze trebuie să fie de cel puțin 8 ore.

Vărsături Dacă pacientul prezintă vărsături, nu trebuie administrată o doză suplimentară. Următoarea doză de TRUQAP trebuie administrată la ora obișnuită.

Durata tratamentului Tratamentul cu capivasertib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Ajustarea dozei Tratamentul cu TRUQAP poate fi întrerupt pentru abordarea reacțiilor adverse și poate fi avută în vedere reducerea dozei. Reducerea dozei de TRUQAP trebuie realizată așa cum este descris în Tabelul 2. Doza de capivasertib poate fi redusă cel mult de două ori. Tabelele 3-5 prezintă recomandările privind modificarea dozei în cazul reacțiilor adverse specifice.

Tabelul 2 Recomandări privind reducerea dozei de TRUQAP în cazul reacțiilor adverse TRUQAP Doze și mod de administrare Numărul comprimatelor și doza Doza de inițiere 400 mg de două ori pe zi timp de Două comprimate de 200 mg de 4 zile, urmate de 3 zile fără două ori pe zi administrare

Prima reducere a dozei 320 mg de două ori pe zi timp de Două comprimate de 160 mg de 4 zile, urmate de 3 zile fără două ori pe zi administrare A doua reducere a dozei 200 mg de două ori pe zi timp de Un comprimat de 200 mg de două 4 zile, urmate de 3 zile fără ori pe zi administrare

Hiperglicemie

Tabelul 3 Ajustări recomandate ale dozelor de TRUQAP în cazul hiperglicemieia

Gradb CTCAE și valori ale glicemiei à jeunc Recomandărid înainte de administrarea dozei de TRUQAP Gradul 1 Nu este necesară ajustarea dozei de TRUQAP. ˃ LSN-160 mg/dl sau ˃ LSN-8,9 mmol/l Trebuie luată în considerare inițierea sau intensificarea tratamentululuie cu antidiabetice orale. Gradul 2 Se întrerupe temporar tratamentul cu TRUQAP și ˃ 160-250 mg/dl sau ˃ 8,9-13,9 mmol/l se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale. Dacă se obține reducerea la ≤ 160 mg/dl (sau ≤ 8,9 mmol/l) în 28 de zile, se reia administrarea TRUQAP cu aceeași doză și se menține tratamentul inițiat sau intensificat cu antidiabetice orale. Dacă se obține reducerea la ≤ 160 mg/dl (sau ≤ 8,9 mmol/l) după 28 de zile, se reia administrarea TRUQAP la doza de la nivelul inferior următor și se menține tratamentul inițiat sau intensificat cu antidiabetice orale. Gradul 3 Se întrerupe temporar tratamentul cu TRUQAP și ˃ 250-500 mg/dl sau ˃ 13,9-27,8 mmol/l se consultă un medic diabetolog. Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale. Se ia în considerare un medicament antidiabetic suplimentar, cum ar fi insulinaf, conform indicațiilor clinice. Trebuie avută în vedere hidratarea intravenoasă și trebuie asigurată o abordare terapeutică adecvată conform ghidurilor locale. Dacă glicemia à jeun scade la ≤ 160 mg/dl (sau ≤ 8,9 mmol/l) în decursul a 28 de zile, se reia administrarea TRUQAP la doza de la nivelul inferior următor și se menține tratamentul inițiat sau intensificat cu antidiabetice orale. Dacă glicemia à jeun nu scade la ≤ 160 mg/dl (sau ≤ 8,9 mmol/l) în 28 de zile după un tratament adecvat, se oprește definitiv administrarea TRUQAP. Gradul 4 Se întrerupe temporar tratamentul cu TRUQAP și ˃ 500 mg/dl sau ˃ 27,8 mmol/l se consultă un medic diabetolog. Se inițiază sau se intensifică tratamentul adecvat cu antidiabetice. Se ia în considerare administrarea de insulinăf (doza și durata de administrare conform indicațiilor clinice), hidratare intravenoasă și

Gradb CTCAE și valori ale glicemiei à jeunc Recomandărid înainte de administrarea dozei de TRUQAP asigurarea unei abordări terapeutice adecvate conform ghidurilor locale. Dacă glicemia à jeun scade la ≤ 500 mg/dl (sau ≤ 27,8 mmol/l) în decursul a 24 de ore, atunci vor fi urmate recomandările din tabel, pentru gradul relevant. Dacă glicemia à jeun este confirmată la ˃ 500 mg/dl (sau ≥ 27,8 mmol/l) după 24 de ore, se oprește definitiv administrarea TRUQAP. a Pentru abordarea terapeutică a cetoacidozei diabetice suspectate sau confirmate (CAD), consultați pct. 4.4. b Stabilirea gradului conform NCI CTCAE versiunea 4.03. c De asemenea, trebuie luate în considerare creșterile HbA1c. d Vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare pentru recomandări suplimentare privind monitorizarea glicemiei și a altor parametri metabolici. e Trebuie avută în vedere consultarea unui medic diabetolog când se alege tratamentul antidiabetic, precum și posibilitatea apariției hipoglicemiei sub tratamentul antidiabetic în zilele în care nu se administrează TRUQAP. Pacienții trebuie să ia în considerare consultarea unui nutriționist în vederea modificării stilului de viață care poate reduce hiperglicemia (vezi pct. 4.4). Metformin este în prezent antidiabeticul oral preferat, recomandat pentru abordarea terapeutică a hiperglicemiei observată la pacienții care participă la studiile cu capivasertib. Administrarea și abordarea terapeutică în cazul pacienților care primesc metformin în asociere cu capivasertib necesită precauție. Din cauza unei posibile interacțiuni dintre metformin și capivasertib (determinată de inhibarea transportorilor renali [de exemplu, OCT2] implicați în excreția metformin), când se administrează concomitent capivasertib și metformin, se recomandă monitorizarea săptămânală a creatininei după inițierea tratamentului cu metformin, timp de până la 3 săptămâni și apoi în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior. Metformin trebuie administrat doar în zilele în care se administrează și capivasertib (timpul de înjumătățire al capivasertib este de aproximativ 8 ore) și trebuie întrerupt odată cu întreruperea tratamentului cu capivasertib, cu excepția cazului în care se indică altfel din punct de vedere clinic. f Experiența la pacienții tratați cu insulină în timpul administrării TRUQAP este limitată.

Diaree Profilaxia secundară trebuie luată în considerare la pacienții cu diaree recurentă (vezi pct. 4.4).

Tabelul 4 Ajustări recomandate ale dozelor de TRUQAP în cazul diareei

Grada CTCAE Recomandări Gradul 1 Nu este necesară ajustarea dozei de TRUQAP. Se inițiază tratament antidiareic adecvat, se optimizează măsurile de îngrijire și se monitorizează conform indicațiilor clinice. Gradul 2 Se inițiază sau se intensifică tratamentul antidiareic adecvat, se monitorizează pacientul și dacă este indicat din punct de vedere clinic se întrerupe administrarea TRUQAP maxim 28 de zile, până la recuperarea la grad ≤ 1 și se reia administrarea TRUQAP cu aceeași doză sau la doza de la nivelul inferior următor, conform indicațiilor clinice. Dacă diareea de grad 2 este persistentă sau recurentă, se menține tratamentul adecvat și se reia administrarea TRUQAP cu doza de la nivelul inferior următor, conform indicațiilor clinice. Gradul 3 Se întrerupe administrarea TRUQAP.

Grada CTCAE Recomandări Se inițiază sau se intensifică tratamentul antidiareic adecvat și se monitorizează pacientul conform indicațiilor clinice. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1 în 28 de zile, atunci se reia administrarea TRUQAP cu doza de la nivelul inferior următor. Dacă simptomele nu se ameliorează până la grad ≤ 1 în 28 de zile, se oprește definitiv administrarea TRUQAP. Gradul 4 Se oprește definitiv administrarea TRUQAP. a Stabilirea gradului conform NCI CTCAE versiunea 5.0.

Erupție cutanată tranzitorie și alte reacții adverse cutanate Trebuie avut în vedere consultul dermatologic pentru reacții adverse cutanate indiferent de gradul de severitate. La pacienții cu erupții cutanate persistente și/sau recurență a erupțiilor de grad 3, trebuie luată în considerare profilaxia secundară prin continuarea administrării de antihistaminice orale și/sau corticosteroizi topici (vezi pct. 4.4).

Tabelul 5 Ajustări recomandate ale dozelor de TRUQAP în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii și altor reacții adverse cutanate

Grada CTCAE Recomandări Gradul 1 Nu este necesară ajustarea dozei de TRUQAP. Se inițiază tratament cu emolienți și se ia în considerare administrarea unui antihistaminic oral fără efect sedativ conform indicațiilor clinice pentru gestionarea simptomelor. Gradul 2 Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu corticosteroid topic și se ia în considerare tratamentul antihistaminic oral fără efect sedativ. Dacă nu se observă ameliorarea simptomelor, se întrerupe administrarea TRUQAP. Se reia administrarea cu aceaași doză dacă erupția cutanată devine tolerabilă din punct de vedere clinic. Gradul 3 Se întrerupe administrarea TRUQAP. Se inițiază tratament dermatologic adecvat cu corticosteroid topic cu potență medie/mare, cu antihistaminice orale fără efect sedativ și/sau cu corticosteroizi sistemici. Dacă simptomele se ameliorează la grad ≤ 1 în 28 de zile, se reia administrarea TRUQAP la doza de la nivelul inferior următor. Dacă simptomele nu se ameliorează la grad ≤ 1 în 28 de zile, se întrerupe administrarea TRUQAP. La pacienții cu erupții recurente de grad ≥ 3 care nu pot fi tolerate, se ia în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu TRUQAP. Gradul 4 Se oprește definitiv administrarea TRUQAP. a Stabilirea gradului conform CTCAE versiunea 5.0.

Alte toxicități

Tabelul 6 Ajustări recomandate ale dozelor de TRUQAP și gestionarea altor toxicități (cu excepția hiperglicemiei, diareei, erupțiilor cutanate tranzitorii și altor reacții adverse cutanate)

Grada CTCAE Recomandări Gradul 1 Nu este necesară ajustarea dozei de TRUQAP, se inițiază tratament medical adecvat și se monitorizează conform indicațiilor clinice. Gradul 2 Se întrerupe administrarea TRUQAP până la ameliorarea simptomelor la grad ≤ 1. Gradul 3 Se întrerupe administrarea TRUQAP până la ameliorarea simptomelor la grad ≤ 1. Dacă se ameliorează simptomele se reia administrarea TRUQAP cu aceeași doză sau cu doza de la nivel inferior următor, conform indicațiilor clinice adecvate. Gradul 4 Se oprește definitiv administrarea TRUQAP. a Stabilirea gradului conform CTCAE versiunea 5.0.

Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A4 Trebuie evitată administrarea concomitentă a TRUQAP cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de TRUQAP trebuie redusă la 320 mg de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 640 mg).

Doza trebuie redusă la 320 mg de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 640 mg) atunci când TRUQAP se administrează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4.

După întreruperea administrării inhibitorului moderat sau puternic al CYP3A4, administrarea TRUQAP (după o perioadă egală cu 3 până la 5 timpi de înjumătățire plasmatică ai inhibitorului) cu doza utilizată anterior inițierii terapiei cu inhibitorul puternic sau moderat al CYP3A4 trebuie reluată.

Vezi pct. 4.5 pentru informații suplimentare.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Există date limitate la pacienții cu vârsta de ≥75 ani.

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. TRUQAP nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și farmacocinetica nu au fost studiate la această categorie de pacienți (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Sunt disponibile date limitate pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată; TRUQAP trebuie administrat pacienților cu insuficiență hepatică moderată numai dacă beneficiul depășește riscul și acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru apariția semnelor de toxicitate. TRUQAP nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă, deoarece siguranța și farmacocinetica nu au fost studiate la această categorie de pacienți (vezi pct. 5.2).

7 Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea TRUQAP la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

TRUQAP se administrează pe cale orală. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Acestea trebuie înghițite întregi împreună cu apă și nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau rupte. Comprimatele rupte, crăpate sau care nu sunt intacte nu trebuie înghițite, deoarece aceste situații nu au fost evaluate în studiile clinice.

Capivasertib este metabolizat în principal de enzimele CYP3A4 și UGT2B7. In vivo, capivasertib este un inhibitor slab al CYP3A, cu efect dependent de timp. Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale capivasertib Inhibitori puternici ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de TRUQAP cu inhibitori puternici ai CYP3A4 crește concentrația de capivasertib, ceea ce poate crește riscul de toxicitate al TRUQAP. Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu, boceprevir, ceritinib, claritromicină, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itraconazol, josamicină, ketoconazol, lonafarnib, mibefradil, mifepriston, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ribociclib, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicină, troleandomicină, tucatinib, voriconazol, grepfrut sau suc de grepfrut). Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de TRUQAP trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă a mai multor doze de itraconazol 200 mg, un inhibitor puternic al CYP3A4, a crescut expunerea totală la capivasertib (ASCinf) și concentrația maximă (Cmax) cu 95% și, respectiv, 70%, comparativ cu capivasertib administrat în monoterapie. Inhibitori moderați ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de TRUQAP cu inhibitori moderați ai CYP3A4 determină creșterea concentrației de capivasertib, ceea ce poate crește riscul de toxicitate cu TRUQAP. Doza de TRUQAP trebuie redusă când este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, aprepitant, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fluvoxamin, tofisopam, verapamil) (vezi pct. 4.2). Medicamente care pot reduce concentrațiile plasmatice ale capivasertib Inductori puternici ai CYP3A4 Trebuie evitată administrarea concomitentă de TRUQAP cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare). Administrarea concomitentă de capivasertib cu enzalutamidă, un inductor puternic al CYP3A4, a scăzut ASC pentru capivasertib cu aproximativ 40% până la 50%. Inductori moderați ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de capivasertib cu un inductor moderat al CYP3A4 are potențialul de a reduce concentrația de capivasertib. Acest lucru poate reduce eficacitatea TRUQAP. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, bosentan, cenobamat, dabrafenib, elagolix, etravirină, lersivirină, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivat, modafinil, nafcilină, pexidartinib, fenobarbital, rifabutină, semagacestat, sotorasib, talviralină, telotristat etil, tioridazină). Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de capivasertib Substraturi CYP3A Concentrația medicamentelor care sunt eliminate în principal prin metabolizarea CYP3A poate crește atunci când sunt administrate concomitent cu TRUQAP, ceea ce poate determina apoi creșterea toxicității, în funcție de fereastra lor terapeutică. Capivasertib a crescut ASC pentru midazolam cu 15% până la 77% și, prin urmare, este un inhibitor slab al CYP3A (vezi pct. 5.2). Poate fi necesară ajustarea dozei în cazul medicamentelor care sunt eliminate în principal prin metabolizare CYP3A și care au un interval terapeutic îngust (de exemplu, carbamazepină, ciclosporină, fentanil, pimozidă, simvastatină, tacrolimus). Pentru informații suplimentare privind administrarea concomitentă cu inhibitori slabi ai CYP3A4, se recomandă consultarea rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) pentru celelalte medicamente. Substraturi CYP2D6 cu un indice terapeutic îngust Evaluările in vitro au arătat potențialul capivasertib de a inhiba activitățile enzimelor CYP2D6. Capivasertib trebuie administrat cu precauție în asociere cu substraturile sensibile ale enzimelor CYP2D6 care prezintă un indice terapeutic îngust deoarece capivasertib poate crește expunerea sistemică pentru aceste substraturi. Substraturi CYP2B6 cu un indice terapeutic îngust Evaluările in vitro au arătat potențialul capivasertib de a induce activitățile enzimelor CYP2B6. Capivasertib trebuie administrat cu precauție în asociere cu substraturile sensibile ale enzimelor CYP2B6 care prezintă un indice terapeutic îngust (de exemplu, bupropiona) deoarece capivasertib poate reduce expunerea sistemică pentru aceste substraturi. Substraturi UGT1A1 cu un indice terapeutic îngust Evaluările in vitro au arătat potențialul capivasertib de a inhiba activitățile enzimelor UGT1A1. Capivasertib trebuie administrat cu precauție în asociere cu substraturile sensibile ale enzimelor UGT1A1 care prezintă un indice terapeutic îngust (de exemplu, irinotecan) deoarece capivasertib poate crește expunerea sistemică pentru aceste substraturi. Interacțiuni cu transportori hepatici (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) Expunerea la medicamente care sunt sensibile la inhibarea BCRP, OATP1B1 și/sau OATP1B3 dacă acestea sunt metabolizate de CYP3A4, poate crește prin administrarea concomitentă de TRUQAP. Acest lucru poate determina creșterea toxicității. În funcție de fereastra terapeutică, poate fi necesară ajustarea dozei pentru medicamentele care sunt sensibile la inhibarea BCRP, OATP1B1 și/sau OATP1B3 dacă acestea sunt metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, simvastatină). Se recomandă consultarea RCP pentru celelalte medicamente, pentru informații suplimentare privind administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4, BCRP, OATP1B1 și OATP1B3. Interacțiuni cu transportori renali (MATE1, MATE2K, OCT2) Expunerea la medicamente care sunt sensibile la inhibarea MATE1, MATE2K și/sau OCT2 poate crește prin administrarea concomitentă de TRUQAP. Acest lucru poate determina creșterea toxicității. În funcție de fereastra terapeutică, poate fi necesară ajustarea dozei pentru medicamentele care sunt sensibile la inhibarea MATE1, MATE2K și OCT2 (de exemplu, dofetilidă, procainamidă). Se recomandă consultarea RCP pentru celelalte medicamente, pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori MATE1, MATE2K și/sau OCT2. În timpul tratamentului cu TRUQAP pot fi observate creșteri tranzitorii ale creatininei serice, din cauza inhibării OCT2, MATE1 și MATE2K de către capivasertib.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite o posibilă sarcină în timpul tratamentului cu TRUQAP. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de inițierea tratamentului, care trebuie să fie negativ. Trebuie luată în considerare repetarea testului de sarcină pe perioada tratamentului. Pacienții trebuie sfătuiți să folosească metode de contracepție eficiente pe perioada administrării TRUQAP și după finalizarea tratamentului: cel puțin 4 săptămâni femeile și 16 săptămâni bărbații. Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea TRUQAP la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Astfel, TRUQAP nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaște dacă capivasertib sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Expunerea la capivasertib a fost confirmată la puii de șobolan alăptați, ceea ce poate sugera excreția capivasertib în lapte. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar (vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu TRUQAP. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea. În cadrul studiilor la animale, nu a fost observat niciun efect advers asupra organelor de reproducere feminine, dar efectul asupra fertilității la femelele de șobolan nu a fost studiat. Capivasertib poate determina toxicitate testiculară și poate afecta fertilitatea la bărbații cu potențial fertil (vezi pct. 5.3). Vă rugăm să consultați pct. 4.6 pentru informații privind modul de administrare a fulvestrant.