RCP · TROMBEX 75 mg

Doze

Adulţi şi vârstnici

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic fără undă Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg sau 600 mg. La pacienții cu vârsta sub 75 ani, atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariane percutanate, poate fi avută în vedere o doză de încărcare de 600 mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg, o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg – 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:

▪ La pacienții tratați medical, eligibili pentru tratament trombolitic/fibrinolitic, clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început, inițiat cu o doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani trataţi medical, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

▪ Atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (ICP):

- Tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat la o doză de încărcare de 600 mg la pacienții supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4).

- Doza de încărcare de 300 mg clopidogrel trebuie administrată la pacienții supuși unei ICP în termen de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic.

Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi, în asociere cu AAS 75 mg – 100 mg pe zi. Terapia combinată trebuie începută cât mai curând posibil după debutul simptomelor și continuată până la 12 luni (vezi pct. 5.1).

Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:

La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi, şi AAS (75 mg – 100 mg o dată pe zi). Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagregantă plachetară.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75 - 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu administrarea de clopidogrel (vezi pct. 5.1)

Dacă este omisă o doză:

- în termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.

- pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q) :

- Poate fi luată în considerare o doză de încărcare de 600 mg la pacienții cu vârsta <75 ani atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (vezi pct. 4.4).

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:

- Pentru pacienții tratați medical, eligibili pentru tratament trombolitic/fibrinolitic: la pacienții cu vârsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără o doză de încărcare.

Pentru pacienții care sunt supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic

- La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă renală

Experienţa terapeutică la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).Insuficienţă hepatică

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Medicamente asociate cu risc de sângerare Există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale Nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de

75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau Raportul Internaţional Normalizat

(International Normalised Ratio - INR), la pacienţii trataţi cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare, din cauza efectelor independente asupra hemostazei. Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa Clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic (AAS) AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, însă clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o perioadă de până la un an (vezi pct. 5.1). Heparină Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nici nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparină nu a modificat inhibarea agregării plachetare induse de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4). Trombolitice Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- sau non- fibrino-specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţi cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). AINS Un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, până în prezent nu este clar dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitorii COX-2, trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4). ISRS Deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu precauţie. Alte tratamente concomitente Inductori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial prin intermediul CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime să determine concentrații crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determină atât o creștere a concentrației metabolitului activ al clopidogrelului, cât și a inhibării agregării plachetare, care poate amplifica, în special, riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se anticipează că utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ de exemplu omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina, şi efavirenzul. Inhibitorii pompei de protoni (IPP) Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi cu 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi de 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Se anticipează că esomeprazolul interacţionează în mod similar cu clopidogrelul. Atât studiile observaţionale cât şi studiile clinice au raportat date neconcludente despre implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni de farmacocinetică/farmacodinamică în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4). O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării agregării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol. Nu există dovezi că alte medicamente care scad aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Terapii antiretrovirale (ART - anti-retroviral therapy) potențate Pacienții infectați cu HIV, tratați cu o terapie antiretrovirală (ART) potențată, au risc crescut de apariție a evenimentelor vasculare. La pacienții infectați cu HIV, tratați cu ART potențate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrată o scădere semnificativă a inhibiției agregării plachetare. Cu toate că este incertă relevanța clinică a acestor constatări, au existat raportări spontane provenite de la pacienți infectați cu HIV și tratați cu ART potențate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive după dezobstrucția vasculară sau care au prezentat evenimente trombotice în cursul unei scheme de tratament de încărcare cu clopidogrel. Inhibiția medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajată administrarea concomitentă a clopidogrelului cu ART potențate. Alte medicamente Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol în asociere cu nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni. Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, prezintă siguranţă. Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 La voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, IECA, blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulină), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrați pe cale orală, administrarea concomitentă a agoniștilor opioizi poate întârzia și scădea absorbția clopidogrelului, probabil din cauza întârzierii golirii gastrice. Nu se cunoaște relevanța clinică. La pacienții cu sindrom coronarian acut care necesită administrarea concomitentă de morfină sau alți agoniști opioizi, trebuie luată în considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterală. Rosuvastatină S-a evidențiat faptul că, după administrarea unei doze de 300 mg clopidogrel, acesta crește de 2 ori (ASC) și 1,3 ori (Cmax) expunerea pacienților la rosuvastatină, iar după administrarea repetată a unei doze de 75 mg clopidogrel, crește de 1,4 ori (ASC), fără efect asupra Cmax.

Sarcina Deoarece nu sunt disponibile date privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au demonstrat excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Trombex. Fertilitatea În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că ar afecta fertilitatea.