RCP · TRILEPTAL 600 mg

Doze În monoterapie şi ca terapie adjuvantă, tratamentul cu Trileptal este iniţiat cu o doză clinică eficace administrată fracţionat, în două prize. Doza poate fi crescută în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Când alte medicamente antiepileptice sunt înlocuite cu Trileptal, doza în care acestea se

1 administrează concomitent trebuie redusă progresiv la iniţierea terapiei cu Trileptal. În terapia adjuvantă, întrucât încărcarea totală cu medicamente antiepileptice a pacientului este crescută, poate fi necesar să fie redusă doza celorlalte medicamente antiepileptice administrate concomitent şi/sau să fie crescută doza de Trileptal mai lent (vezi pct. 4.5.).

Comprimatele sunt secabile şi pot fi rupte în jumătăţi, pentru a face mai uşoară înghiţirea comprimatului de către pacient. Cu toate acestea, comprimatul nu poate fi rupt în doze egale.

Trileptal poate fi administrat cu sau fără alimente.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului Efectul terapeutic al oxcarbazepinei este, în principal, exercitat prin metabolitul activ 10-monohidroxi derivat (DMH) al oxcarbazepinei.

Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale oxcarbazepinei și DMH nu este, în mod obișnuit, efectuată. Totuși, poate fi avută în vedere monitorizarea concentrației plasmatice a DMH, în timpul tratamentului cu Trileptal, pentru excluderea neconformităților, sau în situații în care se anticipează modificarea clearance-ului DMH, inclusiv: - modificări ale funcţiei renale (vezi pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”) - sarcina (vezi pct. 4.6 și pct. 5) - utilizarea concomitentă de medicamente inductoare ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.5). Dacă oricare dintre aceste situații se aplică, doza de Trileptal trebuie ajustată (pe baza concentrațiilor plasmatice determinate la 2-4 ore după administrarea dozei) pentru a menţine concentraţiile plasmatice ale DMH sub 35 mg/l.

Adulţi

Monoterapie şi terapie adjuvantă

Doza iniţială recomandată Tratamentul cu Trileptal trebuie iniţiat cu o doză de 600 mg pe zi (8-10 mg/kg şi zi) administrată fracţionat în două prize.

Doza de întreţinere Dacă este indicat clinic, doza poate fi mărită cu maximum 600 mg pe zi la intervale de aproximativ o săptămână, de la doza de început, pentru a obţine răspunsul clinic dorit. Efectele terapeutice sunt observate la doze între 600 mg pe zi şi 2400 mg pe zi.

Studiile controlate la pacienţii cu monoterapie, netrataţi în mod curent cu medicamente antiepileptice, au arătat că doza de 1200 mg pe zi este eficace; totuşi, s-a observat că doza de 2400 mg pe zi este eficace la pacienţii refractari, la care monoterapia cu Trileptal a înlocuit tratamentul cu alte medicamente antiepileptice.

Doza maximă recomandată În condiţii de spitalizare, creşterile de doză până la 2400 mg pe zi au fost obţinute în decurs de 48 de ore.

Grupe speciale de pacienţi

La pacienţi cu terapie adjuvantă, s-a observat că sunt eficace doze zilnice cuprinse între 600 mg pe zi şi 2400 mg pe zi, într-un studiu controlat de terapie adjuvantă, deşi majoritatea pacienţilor nu au putut tolera doza de 2400 mg pe zi fără să fie necesară reducerea dozelor medicamentelor antiepileptice administrate concomitent, mai ales datorită evenimentelor adverse de la nivelul sistemului nervos central. Dozele zilnice de peste 2400 mg pe zi nu au fost studiate sistematic în studiile clinice.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă)

Nu sunt necesare recomandări speciale privind dozele la pacienţii vârstnici pentru că dozele terapeutice sunt ajustate individual. Ajustările dozelor sunt recomandate la pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi informaţiile de mai jos privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală). Este necesară o monitorizare atentă a concentraţiilor de sodiu la pacienţii cu risc de hiponatremie (vezi pct. 4.4).

Copii

Doza iniţială recomandată În monoterapie şi în terapia adjuvantă, tratamentul cu Trileptal trebuie iniţiat cu o doză de 8-10 mg/kg şi zi administrată fracţionat, în două prize.

Doza de întreţinere Doza ţintă de întreţinere de Trileptal pentru terapie adjuvantă este de 30-46 mg/kg şi zi şi trebuie atinsă în decursul a două săptămâni. În terapia adjuvantă, efectele terapeutice au fost observate la o doză medie de întreţinere de aproximativ 30 mg/kg şi zi.

Doza maximă recomandată Dacă este indicat clinic, doza poate fi mărită cu maximum 10 mg/kg şi zi, la intervale de aproximativ o săptămână, de la doza de început, până la un maxim al dozei de 46 mg/kg şi zi, pentru a obţine răspunsul clinic dorit (vezi pct. 5.2).

Trileptal este recomandat pentru utilizarea la copiii peste 6 ani. Siguranţa şi eficacitatea au fost evaluate în studii clinice controlate la care au participat aproximativ 230 copii cu vârsta mai mică de 6 ani (până la o lună). Trileptal nu este recomandat copiilor cu vârsta mai mică de 6 ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost suficient demonstrate.

Toate recomandările de dozaj de mai sus au la bază dozele studiate în studiile clinice, pentru toate grupele de vârstă. Totuşi, se poate avea în vedere utilizarea unor doze iniţiale mai mici, când se consideră adecvat.

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată nu este necesară ajustarea dozei. Trileptal nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, de aceea, dozajul la astfel de pacienţi trebuie făcut cu atenţie (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul cu Trileptal trebuie început cu jumătate din doza iniţială obişnuită (300 mg pe zi), aceasta fiind crescută la interval de cel puţin o săptămână, pentru a obţine răspunsul clinic dorit (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Creşterea importantă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare mult mai atentă. Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei.

Inducţia enzimatică Oxcarbazepina şi metabolitul ei farmacologic activ (derivatul monohidroxi, DMH) sunt slab inductori in vitro şi in vivo, ai enzimelor CYP3A4 şi CYP3A5 ale citocromului P450, responsabile pentru metabolizarea unui număr mare de medicamente, de exemplu, imunosupresoare (ex. ciclosporina, tacrolimus), contraceptive orale (vezi mai jos) şi alte medicamente antiepileptice (de exemplu, carbamazepina), rezultând o concentraţie plasmatică mai mică a acestor medicamente (vezi tabelul următor ce rezumă interacţiunile cu alte medicamente antiepileptice). In vitro, oxcarbazepina şi DMH sunt inductori slabi al UDP-glucuronil transferazei (efectele asupra enzimelor specifice din această clasă sunt necunoscute). Astfel, in vivo, oxcarbazepina şi DMH pot avea un mic efect inductor asupra metabolismului medicamentelor care sunt eliminate în principal prin conjugare cu ajutorul UDP-glucuronil transferazelor În cazul iniţierii tratamentului cu Trileptal sau în cazul modificării dozelor, poate dura 2 până la 3 săptămâni până la atingerea unui nou grad de inducţie. În cazul întreruperii tratamentului cu Trileptal, poate fi necesară o reducere a dozei din medicaţia administrată concomitent, iar aceasta trebuie decisă în urma monitorizării clinice şi/sau a concentraţiilor plasmatice. Probabil inducţia va scădea treptat pe o perioadă de 2 până la 3 săptămâni după întrerupere. Contraceptive hormonale S-a demonstrat că Trileptal prezintă o influenţă asupra celor două componente ale unui contraceptiv oral, etinilestradiol (EE) şi levonorgestrel (LNG). Valorile medii ale ASC ale EE şi LNG au scăzut cu 48-52% şi respectiv 32-52%. Astfel, utilizarea concomitentă de Trileptal cu contraceptive hormonale poate conduce la ineficienţa acestor contraceptive (vezi pct. 4.4.). Trebuie utilizată altă metodă adecvată de contracepţie. Inhibiţia enzimatică Oxcarbazepina şi DMH inhibă CYP2C19. Astfel, pot apărea interacţiuni în timpul co-administrării de doze mari de Trileptal cu alte medicamente ce sunt metabolizate în principal de către CYP2C19 (ex. fenitoina). Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei cresc cu până la 40% în cazul administrării de Trileptal în doze mai mari de 1200 mg/zi (vezi tabelul următor ce rezumă interacţiunile cu alte anticonvulsivante). În acest caz, poate fi necesară o scădere a fenitoinei co-administrate (vezi pct. 4.2.). Medicamente antiepileptice Au fost evaluate în studii clinice potenţiale interacţiuni între Trileptal şi alte medicamente antiepileptice. Efectul acestor interacţiuni asupra valorilor medii ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi a Cmin sunt cuprinse în tabelul următor. Rezumatul interacţiunilor medicamentelor antiepileptice cu Trileptal Medicament antiepileptic co- administrat Influenţa Trileptal asupra concentraţiei medicamentului antiepileptic Influenţa medicamentului antiepileptic asupra concentraţiei DMH Carbamazepina Clobazam Felbamat Fenobarbitonă Fenitoină Acid valproic Lamotrigin 0-22% scădere (30% creştere a carbamazepin-epoxidului) Nestudiat Nestudiat 14-15% creştere 0-40% creştere Fără influenţă Fără influenţă 40% scădere Fără influenţă Fără influenţă 30-31% scădere 29-35% scădere 0-18% scădere Fără influenţă * Rezultatele preliminare indică faptul că oxcarbazepina poate scădea concentraţiile lamotriginului, un amănunt posibil important în cazul copiilor, dar posibila interacţiune a oxcarbazepinei pare a fi mai redusă decât cea observată în cazul administrării concomitente a medicamentelor inductoare enzimatice (carbamazepina, fenobarbitonă şi fenitoină). La adult, inductorii puternici ai enzimelor citocromului P450 (de exemplu, carbamazepina, fenitoina şi fenobarbitona) au dovedit că scad concentraţiile plasmatice ale DMH (29-40%); la copii cu vârsta de 4 până la 12 ani, clearance-ul DMH este crescut cu aproximativ 35%, comparativ cu monoterapia, atunci când se administrează un medicament antiepileptic inductor al uneia din cele trei enzime. Terapia concomitentă cu Trileptal şi lamotrigin a fost asociată cu un risc crescut al reacţiilor adverse (greaţă, somnolenţă, ameţeală şi durere de cap). În cazul în care concomitent administrării de Trileptal sunt administrate unul sau mai multe medicamente antiepileptice, trebuie avut în vedere o atentă ajustare a dozelor şi/sau monitorizare a concentraţiilor plasmatice, în funcţie de fiecare caz în parte, în special la pacienţii pediatrici trataţi concomitent cu lamotrigin. Nu s-a observat autoinducţie în cazul tratamentului cu Trileptal. Interacţiuni cu alte medicamente Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina şi dextropropoxifenul nu au nici un efect asupra farmacocineticii DMH. Teoretic, este posibilă interacţiunea dintre oxcarbazepină şi IMAO datorită similitudinilor structurale ale oxcarbazepinei cu antidepresivele triciclice. Pacienţii aflaţi în tratament cu antidepresive triciclice au fost incluşi în studii clinice şi nu s-au observat interacţiuni relevante clinic. Administrarea concomitentă a litiului cu oxcarbazepină poate determina creşterea neurotoxicităţii.

Sarcina Riscuri asociate epilepsiei şi medicamentelor antiepileptice în general: Se cunoaşte că urmaşii femeilor cu epilepsie prezintă tendinţa de a suferi tulburări de dezvoltare, inclusiv malformaţii. S-a observat că la urmaşii femeilor cu epilepsie frecvenţa apariţiei malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare decât frecvenţa de apariţie în general, de aproximativ 3%. În cadrul grupului tratat, s-a observat o creştere a numărului malformaţiilor în cazul politerapiei, totuşi, nu a fost determinat gradul în care este responsabil tratamentul şi/sau boala. Cele mai frecvente malformaţii congenitale observate la administrarea terapiei cu oxcarbazepină au fost defect septal ventricular, defect septal atrioventricular, despicături velopalatină şi labială, sindrom Down, displazie de şold (unilaterală şi bilaterale), scleroză tuberoasă şi malformaţie congenitală a urechii. Pe baza datelor din registrul de sarcini din America de Nord, rata apariţiei malformaţiilor congenitale majore, definită ca anomalie structurală de importanţă chirurgicală, medicală sau cosmetică, diagnosticată în

monoterapie cu oxcarbazepină în primul trimestru. Comparând femeile gravide care nu au fost expuse la niciun medicament antiepileptic, raportul de risc (RR) al anomaliilor congenitale la femeile gravide cărora li s-a administrat oxcarbazepină este (RR) 1,6, IÎ 95% 0,46 la 5,7. În plus, terapia antiepileptică eficace nu trebuie întreruptă, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei cât şi al fătului. Riscuri asociate oxcarbazepinei: Datele clinice privind expunerea în timpul sarcinii sunt încă insuficiente pentru a determina potenţialul teratogen al oxcarbazepinei. Există un număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind femeile gravide. Totuși, datele privind oxcarbazepina asociată cu efecte malformative sunt limitate. Nu există nicio creștere a ratei totale a malformațiilor asociate cu Trileptal comparativ cu rata observată la populația generală (2-3%). Totuși, cu acest volum de date, riscul teratogen moderat nu poate fi complet exclus. Rezultatele studiului asociat riscului de tulburări de dezvoltare neurologică la copiii expuși la oxcarbazepină în timpul sarcinii sunt contradictorii și un risc nu poate fi exclus. Datele obținute dintr-un studiu observațional de registru bazat pe populație derulat în țările nordice sugerează un risc crescut ca copiii să se nască mici pentru vârsta lor gestațională (SGA; definită ca greutatea la naștere sub percentila 10 pentru sexul și vârsta lor gestațională) ca urmare a expunerii prenatale la oxcarbazepină. Riscul de SGA la copiii născuți de femei cu epilepsie tratate cu oxcarbazepină a fost de 15,2 %, față de 10,9 % la copiii născuți de femei cu epilepsie netratate cu medicamente anticonvulsive. Luaţi în considerare următoarele informaţii: - Dacă femeile cărora li se administrează Trileptal rămân însărcinate sau intenţionează să rămână însărcinate, trebuie reevaluată atent utilizarea acestui produs cel puţin în timpul primelor trei luni de sarcină. . Trebuie administrate dozele eficace minime şi trebuie preferată monoterapia, de câte ori este posibilă. - Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea unui risc crescut de malformaţii şi trebuie să li se ofere posibilitatea efectuării investigaţiilor antenatale. - În timpul sarcinii, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei cât şi al fătului. Monitorizare şi prevenire: Medicamentele antiepileptice pot contribui la apariţia deficitului de acid folic, o posibilă cauză ce contribuie la apariţia malformaţiilor fetale. Administrarea suplimentară de acid folic se recomandă atât înainte cât şi în timpul sarcinii. Deoarece nu s-a dovedit eficacitatea acestei suplimentări, trebuie oferită posibilitatea unei investigaţii antenatale chiar şi pacientelor ce primesc suplimentar acid folic. Din cauza modificărilor fiziologice care apar în timpul sarcinii, concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ oxcarbazepină, derivat 10-monohidroxi (DMH), pot scădea treptat pe durata sarcinii. Se recomandă ca răspunsul clinic să fie monitorizat cu atenţie la femeile cărora li se administrează tratament cu Trileptal pe durata sarcinii, iar stabilirea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale DMH trebuie avută în vedere pentru a asigura menţinerea controlului adecvat al crizelor pe întreaga durată a sarcinii (vezi pct. 4.2 și 5).. Concentraţiile plasmatice DMH post-partum pot fi, de asemenea, avute în vedere pentru a fi monitorizate, mai ales în cazul în care doza de medicaţie a fost mărită în timpul sarcinii. Nou născuţi: S-au raportat tulburări de sângerare la nou născuţi, determinate de agenţii antiepileptici. Ca măsură de precauţie, poate fi administrată vitamina K1, atât în ultimele săptămâni de sarcină, cât şi nou născutului. Femei cu potenţial fertil şi măsuri contraceptive Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande utilizarea de contraceptive extrem de eficiente (preferabil, nehormonale; de exemplu, implanturi intrauterine) în timpul tratamentului cu Trileptal. Trileptal poate duce la eşecul efectului terapeutic al contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol (EE) şi levonorgestrel (LNG) (vezi pct. 4.4 și pct 4.5). Alăptarea Oxcarbazepina şi metabolitul ei activ (DMH) sunt excretate în laptele matern uman. Date limitate indică faptul că concentrațiile plasmatice de DMH la sugarii alăptați sunt de 0,2-0,8 μg/ml, echivalentul a până la 5% din concentrația plasmatică a DMH matern. Deși expunerea pare să fie redusă, nu poate fi exclus un risc pentru sugar. Prin urmare, o decizie privind alăptarea în timpul administrării a Trileptal trebuie să ia în considerare atât beneficiul alăptării, cât și riscul posibil de apariție a reacțiilor adverse la sugar. Dacă este alăptat, sugarul trebuie monitorizat pentru identificarea reacțiilor adverse, cum sunt somnolență și luare redusă în greutate. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La şobolani, fertilitatea ambelor sexe a fost neafectată de oxcarbazepină sau DMH, la doze orale de până la 150, respectiv 450 mg/kg şi zi. Cu toate acestea, la femelele de animale, la administrarea celei mai mari doze de DMH, s-a observat întreruperea ciclicităţii estrului şi scăderea numărului de corpi luteali, implantărilor şi embrionilor vii.