RCP · TRABECTEDIN TEVA 0,25 mg

Trabectedin Teva trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei. Utilizarea acestui medicament trebuie să fie rezervată pentru medicii oncologi și alt personal medical specializat în administrarea de medicamente citotoxice.

Doze

Pentru tratamentul sarcomului de țesuturi moi, doza recomandată este de 1,5 mg/m2 suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore, cu o pauză de trei săptămâni între ciclurile de tratament.

În tratamentul cancerului ovarian, Trabectedin Teva este administrat la fiecare trei săptămâni sub mg/m2, mg/m2.formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în doză de 1,1 imediat după DLP 30 Pentru a reduce la minim riscul de apariție a reacțiilor adverse la perfuzarea cu DLP, doza inițială este administrată cu o viteză care să nu depășească 1 mg/minut. Dacă nu se observă nicio reacție adversă asociată perfuzării, se poate continua perfuzarea cu DLP timp de o oră. [Pentru recomandări speciale privind modul de administrare, vezi și Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru DLP].

Tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi, de exemplu 20 mg dexametazonă intravenos cu 30 de minute înainte de administrarea DLP (în asociere terapeutică) sau Trabectedin Teva (în monoterapie); aceasta nu este numai o măsură profilactică antiemetică, ci pare să aibă și efecte hepatoprotectoare. Dacă este nevoie, pot fi administrate antiemetice suplimentare.

Următoarele criterii sunt obligatorii pentru a permite tratamentul cu Trabectedin Teva:

1500/mm3Numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 000/mm3Numărul de trombocite ≥ 100

- Bilirubina ≤ limita superioară a normalului (LSN)

- Fosfataza alcalină ≤ 2,5 x LSN (dacă creșterea poate fi de origine osoasă, va fi luată în considerare valoarea izoenzimelor hepatice 5-nucleotidază sau a gamma-glutamil transpeptidazei (GGT)).

- Albumina ≥ 25 g/l

- Alanin aminotransferaza (ALT) și aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 x LSN

- Clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/min (monoterapie), creatinina serică ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) sau clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min (tratament asociat)

- Creatin fosfokinaza (CPK) ≤ 2,5 x LSN

- Hemoglobina ≥ 9 g/dl

Aceleași criterii, enunțate mai sus, trebuie să fie îndeplinite și înainte de reluarea tratamentului. În caz contrar, tratamentul trebuie amânat cu cel mult 3 săptămâni, până când criteriile sunt îndeplinite.

Monitorizarea suplimentară a parametrilor hematologici bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK trebuie să se facă săptămânal în cursul primelor două cicluri de tratament și cel puțin o dată între ciclurile de tratament, pentru cele următoare.

Trebuie administrată aceeași doză în toate ciclurile de tratament, în condițiile în care nu se observă toxicitate de gradul 3-4 iar pacientul îndeplinește criteriile pentru reluarea tratamentului.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului

Înainte de reluarea tratamentului, pacienții trebuie să îndeplinească criteriile inițiale enunțate mai sus. În cazul în care, oricând în perioada dintre ciclurile de tratament, apare oricare din următoarele evenimente, doza trebuie redusă la o valoare inferioară, conform tabelului 1 de mai jos pentru următoarele cicluri de tratament:

500/mm3careNeutropenia < durează mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecție 000/mm3Trombocitopenia < 25

- Creșterea bilirubinei > LSN și/sau a fosfatazei alcaline > 2,5 x LSN

- Creșterea aminotransferazelor (AST sau ALT) > 2,5 x LSN (monoterapie) sau > 5 x LSN (terapie combinată), care nu a revenit până în ziua 21

- Orice alte reacții adverse de gradul 3 și 4 (precum greață, vărsături, oboseală)

Odată ce s-a efectuat o reducere a dozei determinată de toxicitate, nu se recomandă creșterea dozei pentru ciclurile următoare. Dacă oricare dintre aceste reacții toxice reapar în ciclurile următoare la un pacient care înregistrează beneficii clinice, doza poate fi redusă în mod suplimentar (vezi mai jos). În caz de toxicitate hematologică pot fi administrați factori de stimulare a liniilor celulare, conform standardelor de practică locale.

Tabelul 1 Tabelul de modificare a dozei pentru Trabectedin Teva (utilizat ca monoterapie pentru sarcom de țesuturi moi (STM) sau în tratament asociat, pentru cancerul ovarian) și DLP

Vezi RCP-ul DLP pentru informații detaliate privind ajustarea dozei DLP.

În cazul în care sunt necesare reduceri suplimentare ale dozei, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului.

Durata tratamentului

În studiile clinice, nu au existat limite pre-definite ale numărului de cicluri administrate. Tratamentul a continuat atâta timp cât s-au observat beneficii clinice. Trabectedin a fost administrat timp de 6 sau mai multe cicluri la 29,5% și 52% dintre pacienți tratați, respectiv, cu monoterapie și cu tratament în asociere. Schemele terapeutice în monoterapie și în asociere au fost utilizate pentru 38 și respectiv, 21 de cicluri de tratament. Nu a fost observată toxicitate cumulativă la pacienții tratați cu cicluri de tratament multiple.

Copii și adolescenți

Din motive de eficacitate, Trabectedin Teva nu trebuie administrat copiilor și adolescenților sub 18 ani diagnosticați cu sarcoame pediatrice (vezi punctul 5.1 pentru rezultatele studiului privind sarcoamele pediatrice).

Vârstnici

Nu s-au efectuat studii specifice la vârstnici. Per total, 20% dintre cei 1.164 de pacienți incluși în analiza integrată privind siguranța în studiile clinice de monoterapie au avut vârste peste 65 de ani. Dintre cele 333 de paciente cu cancer ovarian cărora li s-a administrat trabectedin în asociere cu DLP, 24% au avut vârsta de 65 de ani sau peste și 6% au avut vârsta peste 75 de ani. Nu au fost observate diferențe relevante în ceea ce privește profilul de siguranță la această grupă de pacienți. Se pare că clearance-ul plasmatic și volumul de distribuție al trabectedin nu sunt influențate de vârstă. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea de rutină a dozei numai pe baza criteriului de vârstă.

Insuficiență hepatică

Se recomandă precauție deosebită și pot fi necesare ajustări de doză la pacienții cu insuficiență hepatică, întrucât gradul de expunere sistemică la trabectedin este crescut, iar riscul de hepatotoxicitate poate fi crescut la rândul său. Pacienții cu valori crescute ale bilirubinei serice la momentul inițial nu trebuie tratați cu Trabectedin Teva. Valorile funcției hepatice trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu Trabectedin Teva, deoarece este posibil să fie indicate ajustări ale dozei (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4).

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii care să includă pacienți cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei < 30 ml/min pentru monoterapie, și <60 ml/min pentru schema terapeutică în asociere), prin urmare Trabectedin Teva nu trebuie să fie utilizat la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4). Având în vedere caracteristicile farmacocinetice ale trabectedin (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Mod de administrare

Se recomandă în mod insistent administrarea intravenoasă pe linie venoasă centrală (vezi pct. 4.4 și 6.6).

Pentru instrucțiuni referitoare la reconstituirea și diluarea medicamentului, a se vedea pct. 6.6.

Efectele altor substanțe asupra trabectedin Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți. Întrucât trabectedin este metabolizat în principal de către izoenzima CYP3A4, concentrațiile plasmatice ale trabectedin pot fi amplificate la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care inhibă puternic activitatea acestei izoenzime. În mod similar, administrarea concomitentă a trabectedin cu inductori potenți ai izoenzimei CYP3A4 poate amplifica clearance-ul metabolic al trabectedin. Două studii de fază 1 privind interacțiunea dintre medicamente in vivo au confirmat tendințele de amplificare și scădere a expunerii la trabectedin atunci când este administrat concomitent cu ketoconazolul și respectiv cu rifampicina. La administrarea concomitentă a ketoconazolului cu trabectedin, expunerea plasmatică a trabectedin a fost amplificată cu aproximativ 21% pentru Cmax și 66% pentru ASC, însă nu au fost identificate noi probleme privind siguranța. La pacienții cărora li se administrează trabectedin concomitent cu inhibitori potenți ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromicină sau aprepitant pe cale orală) este necesară monitorizarea atentă din perspectiva toxicității, iar astfel de administrări concomitente trebuie evitate, dacă este posibil. Dacă astfel de administrări concomitente sunt necesare, în cazul apariției toxicității trebuie aplicate ajustări adecvate ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4). Administrarea concomitentă a rifampicinei cu trabectedin a determinat reducerea expunerii plasmatice a trabectedin cu aproximativ 22% pentru Cmax și 31% pentru ASC. De aceea, utilizarea concomitentă a trabectedin cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenobarbital, sunătoare) trebuie evitată, dacă este posibil (vezi pct. 4.4). Trebuie evitat consumul de alcool în timpul tratamentului cu trabectedin ca urmare a hepatotoxicității medicamentului (vezi pct. 4.4). Datele preclinice au demonstrat că trabectedin este un substrat al P-gp. Administrarea concomitentă de inhibitori ai P-gp, de exemplu ciclosporină și verapamil, poate influența distribuția și/sau eliminarea trabectedin. Relevanța acestei interacțiuni, de exemplu în privința toxicității asupra sistemului nervos central (SNC), nu a fost stabilită. În asemenea situații trebuie adoptate măsuri de precauție.

Sarcina Nu sunt disponibile date clinice suficiente privind utilizarea la femeile gravide. Cu toate acestea, având în vedere mecanismul său de acțiune cunoscut, trabectedin poate determina malformații congenitale severe atunci când este administrat în timpul sarcinii. Trabectedin traversează placenta atunci când este administrat la femele de șobolan gravide. Trabectedin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului, trebuie informată asupra riscului potențial asupra fătului (vezi pct. 5.3) și trebuie monitorizată cu atenție. În cazul utilizării trabectedin în ultima perioadă a sarcinii, trebuie monitorizate atent potențialele reacții adverse la nou- născuți. Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepție pe durata tratamentului și 3 luni după încheierea acestuia, informând imediat medicul curant în cazul în care intervine o sarcină (vezi pct. 5.3). În cazul în care intervine o sarcină în timpul tratamentului, trebuie luată în considerare posibilitatea consilierii genetice. Alăptarea Nu se cunoaște dacă trabectedin se excretă în laptele uman. Excreția trabectedin în lapte nu a fost studiată la animale. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului și timp de 3 luni după tratament (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Bărbații de vârstă fertilă trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepție pe durata tratamentului și

Trabectedin poate avea efecte genotoxice. Trebuie să se ceară sfatul privind oportunitatea conservării ovulelor sau a spermei înainte de tratament din cauza posibilității instalării unei infertilități ireversibile în urma tratamentului cu Trabectedin Teva. Consilierea genetică este recomandată și pacienților care doresc să aibă copii după terapie (vezi pct. 5.3).