RCP · TORVAZIN PLUS 20 mg/10 mg

Doze Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului cu acest medicament.

Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, din concentrația recomandată, cu sau fără alimente.

Torvazin Plus nu este indicat pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Administrarea concomitentă cu un chelator al acizilor biliari Acest medicament trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente La pacienții care iau medicamente antivirale împotriva hepatitei C care conțin elbasvir/grazoprevir sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus concomitent cu Torvazin Plus, doza de atorvastatină în acest medicament nu trebuie să depășească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Torvazin Plus la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. (vezi pct. 5.1). Nu există date disponibile.

Insuficiență hepatică Torvazin Plus trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Acest medicament este contraindicat la pacienţii cu o afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare Administrare orală Torvazin Plus trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente.

Interacțiuni farmacodinamice Atorvastatina, una din componentele Torvazin Plus, este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux de tip glicoproteină P (P-gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Interacțiuni farmacocinetice Torvazin Plus Nu s-au demonstrat interacțiuni farmacocinetice clinic semnificative la administrarea concomitentă de ezetimib cu atorvastatină. Efecetele altor medicamente asupra Torvazin Plus Atorvastatina Inhibitori CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici, şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii izoenzimei CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai citocromului P450 3A4 : Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A4 şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate. Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1 / 1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii hepatocitelor la atorvastatină este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1). Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric: Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Ezetimib: Ezetimibul administrat în monoterapie este asociat cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Prin urmare, riscul de apariţie al acestor evenimente poate fi crescut la administrarea concomitentă de atorvastatină cu ezetimib. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Colestipol: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie. Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu Torvazin Plus trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi de asemenea pct. 4.4). Colchicină: Cu toate că nu au fost realizate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatină cu colchicină, și trebuie avută în vedere precauție la prescrierea atorvastatinei cu colchicină. Tabel 1: Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent şi schema terapeutică Atorvastatină Doză (mg) Raport de ASC& Recomandări clinice# Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 200 mg de două ori pe zi , 8 zile (zilele 14 - 21)

40 mg în ziua 1,

10 mg în ziua 20

9,4 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, a nu se depăşi doza de 10 mg atorvastină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Telaprevir 750 mg la 8 ore,

10 zile

20 mg, doză unică 7,9

Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, doză stabilă

10 mg o dată pe

zi, timp de 28 de zile 8,7 ori Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi

timp de 7 zile 8,3 Este contraindicată administrarea concomitentă cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Lopinavir 400 mg de două ori pe zi / Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 14 zile

20 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Claritromicină 500 mg de două ori pe zi , 9 zile

80 mg o dată pe

zi, timp de 8 zile 4,5 Saquinavir 400 mg de două ori pe zi / Ritonavir (300 mg de două ori pe zi de la zilele 5-7, doză crescută până la 400 mg de două ori pe zi în ziua 8), zilele 4-18, 30 minute după administrarea de atorvastatină

40 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Darunavir 300 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 9 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg o dată pe zi , 4 zile

40 mg, doză unică 3,3

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 14 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi , 14 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 2,3 Elbasvir 50 mg o dată pe zi/ Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 zile

10 mg doză unică 1,9 5ori Doza de atorvastatină nu

trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi , 14 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări specifice. Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi *

40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată

administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 de zile

40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului

sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile

10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime

mai mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză unică

80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice.

Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi , 2 săptămâni

10 mg o dată pe

zi, timp de 2 săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice. Colestipol 10 g de două ori pe zi, 24 săptămâni

40 mg o dată pe

zi, timp de 8 de săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice. Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu şi aluminiu, 30 ml de patru ori pe zi , 17 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 15 zile 0,66 Fără recomandări specifice. Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile

10 mg, timp de 3

zile 0,59 Fără recomandări specifice. Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile (administrare concomitentă)

40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea

concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile (doze separate)

40 mg, doză unică 0,20

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi , 7 zile

40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză inițială

mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie) # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi determină creșterea concentrației plasmatice a medicamentului metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei și metaboliților şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei. ** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. Ezetimib Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată semnificativă clinic. Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă atorvastatină/ezetimib cu colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2). Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de

10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o

populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Este necesară precauție la inițierea tratamentului cu ezetimib în cee ce privește stabilirea dozei de ciclosporină. Trebuie monitorizată concentrația ciclosporinei la pacienții care primesc Torvazin Plus și ciclosporină (vezi pct. 4.4). Fibrați: La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 și 4.8). Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimibul a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în lichidul biliar din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib. Efecte ale Torvazin Plus asupra farmacocineticii altor medicamente Atorvastatină Digoxină: La administrarea de doze repetate de digoxină cu 10 mg atorvastatină, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător. Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de inițierea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de inițiere a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină. Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Doza de atorvastatină şi schema de administrare Medicament administrat concomitent Medicament/Doză (mg) Raport de ASC & Recomandări clinice

80 mg o dată pe zi,

timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 20 de zile 1,15 Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe zi,

timp de 22 de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2 luni - noretindronă 1 mg - etinilestradiolul 35 micrograme 1,28 1,19 Fără recomandări specifice.

80 mg o dată pe zi,

timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de

două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie). * Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei. Ezetimib În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei. În studiile de interacţiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel) glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimibul nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Anticoagulante: Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă atorvastatină/ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Sarcina Torvazin Plus este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea atorvastatină/ezetimib în timpul sarcinii. Atorvastatină Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Torvazin Plus nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină/ezetimib trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimibului în perioada de sarcină. La animale, studiile cu ezetimib în monoterapie nu au arătat dovezi ale efectelor nocive, directe sau indirecte, asupra sarcinii, dezvoltării embrionare, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Atorvastatină/ezetimib este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave, femeile care utilizează Torvazin Plus nu trebuie să își alăpteze sugarii. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul este excretat în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut dacă substanțele active din acest medicament sunt excretate în laptele matern la om. Fertilitatea Nu există studii privind fertilitatea cu Torvazin Plus. Atorvastatină În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). Ezetimib Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau female (vezi pct. 5.3).