RCP · TORVACARD 40 mg

Doze Înainte de administrarea TORVACARD, pacientul trebuie să înceapă o dietă standard de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu TORVACARD.

Doza trebuie individualizată în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C, obiectivul terapiei şi răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă) Majoritatea pacienţilor sunt controlaţi terapeutic cu TORVACARD 10 mg administrată o dată pe zi. Un răspuns terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului cronic.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu TORVACARD 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg. După aceea, fie se poate creşte doza până la maximum 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează un chelator de acizi biliari în asociere cu atorvastatină în doză de 40 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia familială homozigotă Sunt disponibile numai date limitate (vezi pct. 5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia bolii cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg/zi. Pentru a obţine valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică TORVACARD trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). TORVACARD este contraindicat la pacienţii cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).

Vârstnici La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi siguranţa în cazul utilizării dozelor recomandate sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacienţii cu Hipercolesterolemie Familială Heterozigotă și vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută treptat până la 80 mg pe zi, în funcţie de răspuns şi tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în concordanţă cu scopul recomandat al terapiei. Ajustările dozei trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Creșterea dozei la 80 mg pe zi este susţinută de datele din studiile clinice la adulţi și de date clinice limitate din studiile la copii cu Hipercolesterolemie Familială Heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa și eficacitatea la copii cu Hipercolesterolemie Familială Heterozigotă și vârsta între 6 şi 10 ani rezultate din studiile deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în acest moment sunt descrise la subpunctele 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu pot fi făcute recomandări cu privire la doze.

Pentru această grupă de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.

Mod de administrare TORVACARD se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente La pacienţii care iau medicamente antivirale pentru hepatita cu virus C elbasvir/grazoprevir sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatină, doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidelor transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) şi 1B3 (OATP1B3). Metaboliţii atorvastatinei sunt substrat pentru OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina- P (P-gp) şi pentru proteina de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP), care pot limita absorbţia intestinală şi clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate în tratamentul hepatitei cu virus C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate. Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1). Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi pacienţii trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4). Ezetimib Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (procentul concentraţiei de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de atorvastatină şi colestipol, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă pe cale sistemică de acid fusidic împreună cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este farmacodinamic sau farmacocinetic sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (incluzând unele cazuri letale) la pacienţii care au primit această combinaţie. Dacă tratamentul pe cale sistemică cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4). Colchicină Deşi nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină; astfel încât prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie. Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a fost uşor crescută. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător. Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi. Interacţiuni medicamentoase Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent şi schema terapeutică Atorvastatină Doză (mg) Raportul dintre ASC& Recomandări clinice# Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi

pentru 7 zile 8,3 Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/Ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 8 zile (zilele de la 14 la 21)

40 mg în ziua 1,

10 mg în ziua 20

9,4 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, a nu se depăşi doza de 10 mg atorvastină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, 10 zile

20 mg, doză unică 7,9

Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, doză stabilă

10 mg o dată pe

zi, timp de 28 de zile 8,7 Lopinavir 400 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

20 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Claritromicină 500 mg de două ori pe zi, 9 zile

80 mg o dată pe

zi, timp de 8 zile 4,5 Saquinavir 400 mg de două ori pe zi /Ritonavir (300 mg de două ori pe zi de la zilele 5-7, doză crescută până la 400 mg de două ori pe zi în ziua 8), zilele 4-18, 30 minute după administrarea de atorvastatină

40 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Darunavir 300 mg de două ori pe zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 4 zile

40 mg doză unică 3,3

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi 14 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile 2,3 Elbasvir 50 mg o dată pe zi/ Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 zile

10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină nu

trebuie să depăşească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conţin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg o dată pe zi, 10 zile

20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină nu

trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări specifice. Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi*

40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată

administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 de zile

40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului

sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile

10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime

mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză unică

80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice.

Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi, 2 săptămâni

10 mg o dată pe

zi, timp de 2 săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice. Colestipol 10 g de două ori pe zi, 24 de săptămâni

40 mg o dată pe zi

pentru 8 săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice. Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu şi aluminium, 30 ml de patru ori pe zi, 17 zile

10 mg o dată pe

zi, timp de 15 zile 0,66 Fără recomandări specifice. Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile

10 mg pentru 3

zile 0,59 Fără recomandări specifice. Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile (administrate în acelaşi timp)

40 mg doză unică 1,12 Dacă administrarea

concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică. Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile (doze separate)

40 mg doză unică 0,20

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească

20 mg în timpul administrării

concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică. *Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 L zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi) inhibitori de HMG-CoA reductază 1,3 ori. **Raportul bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore de la administrarea dozei. Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Doza de atorvastatină şi schema de administrare Medicament co-administrat Medicament /Doză (mg) Raportul dintre ASC& Recomandări clinice

80 mg o dată pe

zi, timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,

20 de zile

1,15 Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe zi,

timp de 22 de zile Contraceptiv oral o dată pe zi,

2 luni

- noretindronă 1 mg - etinilestradiolul 35 μg 1,28 1,19 Fără recomandări specifice.

80 mg o dată pe zi,

timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de două ori

pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice.

10 mg, o dată pe

zi, timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi /ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice. & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). * Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Femei aflate la vârsta fertilă În timpul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.3). Sarcina TORVACARD este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG- CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul mamei cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare. Ca urmare a acestor considerente, TORVACARD nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu TORVACARD trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează TORVACARD nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În studiile la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).