RCP · TORISEL 30 mg

Acest medicament trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Pacienţilor trebuie să li se administreze intravenos 25 mg până la 50 mg difenhidramină (sau un antihistaminic similar) cu aproximativ 30 minute înainte de administrarea fiecărei doze de temsirolimus (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Torisel trebuie să continue până când pacientul nu mai obţine beneficii clinice de pe urma acestuia sau până la apariţia unor efecte toxice inacceptabile.

Carcinom renal Doza de temsirolimus recomandată pentru CCR în stadiu avansat este de 25 mg, administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 până la 60 de minute, o dată pe săptămână.

Tratamentul reacţiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de temsirolimus. În cazul în care o reacţie adversă suspectată nu poate fi controlată prin amânări ale administrării dozei, doza de temsirolimus poate fi redusă în trepte de câte 5 mg pe săptămână.

Limfom cu celule de manta Schema de administrare recomandată a temsirolimus pentru LCM este de 175 mg administrate în perfuzie pe durata a 30 până la 60 minute, o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni, urmate de doze săptămânale de 75 mg, administrate în perfuzie pe durata a 30 până la 60 minute. La majoritatea pacienţilor, doza iniţială de 175 mg a fost asociată cu o incidenţă semnificativă a evenimentelor adverse şi a necesitat reduceri sau amânări ale dozei la majoritatea pacienţilor. În prezent nu se cunoaşte contribuţia dozei iniţiale de 175 mg la eficacitatea rezultatului.

Tratamentul reacţiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară şi/sau reducerea dozei în cazul terapiei cu temsirolimus, în funcţie de recomandările din tabelele următoare. Dacă o reacţie suspectată nu poate fi tratată prin amânarea administrării dozei şi/sau terapie medicală optimă, doza de temsirolimus trebuie scăzută conform tabelului privind reducerea dozei, de mai jos.

Niveluri de reducere a dozei Doza iniţială Doza de întreţinerea

a În studiul clinic privind LCM au fost permise până la două niveluri de reducere a dozei pentru fiecare pacient.

Modificările dozei de temsirolimus pe baza NAN şi numărului de trombocite, determinate săptămânal

1,0 x 10 /l 9 50 x 10 /l 9 Pauzăa a După revenire la NAN ≥1,0 x 109/l (1000 celule/mm3) şi trombocite la ≥50 x 109/l (50000 celule/mm3), dozele trebuie modificate până la următoarea valoare mai mică a dozei, conform tabelului de mai sus. Dacă pacientul nu poate menţine NAN 1,0 x 109/l şi trombocitele 50 x 109/l la noul nivel de reducere a dozei, doza următoare mai mică trebuie administrată după ce numărul a fost restabilit. Abreviere: NAN = număr absolut de neutrofile.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici Nu este necesară nicio ajustare specifică a dozei la pacienţii vârstnici.

Insuficienţă renală Nu este recomandată nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Temsirolimus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Temsirolimus trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu CCR în stadiu avansat şi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu CCR şi insuficienţă hepatică severă, doza recomandată pentru pacienţi cu valori iniţiale ale numărului de trombocite ≥100 x 109/l este de 10 mg intravenos o dată pe săptămână, administrată în perfuzie pe o perioadă de 30 până la 60 minute (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu LCM şi insuficienţă hepatică uşoară. Temsirolimus nu trebuie utilizat la la pacienții cu LCM şi insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi Temsirolimus nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile CCR şi LCM.

Temsirolimus nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi pentru tratamentul neuroblastomului, rabdomiosarcomului sau gliomului de grad înalt, din cauza îngrijorărilor legate de eficicacitate bazate pe datele disponibile (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Torisel este numai pentru administrare intravenoasă. Soluţia diluată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă.

Flaconul de concentrat trebuie mai întâi diluat cu 1,8 ml din solventul furnizat pentru a obţine o concentraţie de temsirolimus de 10 mg/ml. Cantitatea necesară de amestec temsirolimus-solvent (10 mg/ml) trebuie extrasă şi apoi injectată rapid în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Utilizarea concomitentă a temsirolimus şi sunitinib Asocierea temsirolimus cu sunitinib a determinat toxicitate care a impus limitarea dozei. Toxicitatea care a impus limitarea dozei (erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară eritematoasă de gradul 3/4, gută sau celulită care au necesitat spitalizare) a fost observată la 2 din 3 pacienţi trataţi în prima cohortă a studiului de fază 1 la doze de temsirolimus de 15 mg pe săptămână administrate intravenos şi sunitinib 25 mg administrat oral, zilnic (Zilele 1-28, urmate de o perioadă de repaus de 2 săptămâni) (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi/sau a medicamentelor blocante ale canalelor de calciu La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent temsirolimus sau alt inhibitor mTOR şi un inhibitor ECA (de exemplu, ramipril) şi/sau un medicament blocant al canalelor de calciu (de exemplu, amlodipină) a fost observată o frecvenţă crescută a edemului angioneurotic (inclusiv reacţii tardive, apărute la două luni după iniţierea tratamentului) (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Medicamente inductoare ale metabolismului CYP3A Administrarea concomitentă a temsirolimus cu rifampicina, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, nu a avut un efect semnificativ asupra concentraţiei maxime (Cmax) şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) de temsirolimus după administrarea intravenoasă, dar a scăzut Cmax de sirolimus cu 65% şi ASC cu 56%, comparativ cu monoterapia cu temsirolimus. De aceea, trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care au potenţial inductor al CYP3A4/5 (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină şi sunătoare) (vezi pct. 4.4). Medicamente inhibitoare ale metabolismului CYP3A Administrarea concomitentă a temsirolimus 5 mg cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a avut niciun efect semnificativ asupra Cmax sau ASC de temsirolimus; cu toate acestea, ASC a sirolimus a crescut de 3,1 ori iar valoarea însumată a ASC (temsirolimus + sirolimus) a crescut de 2,3 ori, comparativ cu monoterapia cu temsirolimus. Efectul asupra concentraţiilor de sirolimus liber nu a fost determinat, dar este de aşteptat ca acesta să fie mai mare decât efectul asupra concentraţiilor în sângele integral, datorită legării saturabile de eritrocite. De asemenea, efectul ar putea fi mai pronunţat la doza de 25 mg. Prin urmare, substanţele care sunt inhibitori puternici ai activităţii CYP3A4 (de exemplu nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, nefazodon) cresc concentraţiile sanguine ale sirolimus. Trebuie evitată administrarea concomitentă a temsirolimus cu aceste medicamente (vezi pct. 4.4). Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, diltiazem, verapamil, claritromicină, eritromicină, aprepitant, amiodaronă) trebuie administrat numai cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează 25 mg temsirolimus şi trebuie evitat la pacienţii cărora li se administrează doze de temsirolimus mai mari de 25 mg. Canabidiol (inhibitor al gp-P) Au existat raportări ale creşterii concentraţiilor sanguine ale altor inhibitori ai mTOR în timpul utilizării concomitente cu canabidiol. Administrarea concomitentă de canabidiol cu un alt inhibitor al mTOR administrat pe cale orală în cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi a dus la o creştere a expunerii la inhibitorul mTOR de aproximativ 2,5 ori atât pentru Cmax, cât şi pentru ASC, din cauza inhibării efluxului de gp-P la nivel intestinal de către canabidiol. S-a demonstrat că temsirolimus este un substrat pentru gp-P in vitro. Este nevoie de precauţie la administrarea concomitentă a canabidiol cu temsirolimus, monitorizând atent reacţiile adverse şi ajustând doza de temsirolimus, după cum este necesar (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Interacţiuni cu medicamente metabolizate de către CYP2D6 sau CYP3A4/5 La 23 de subiecţi sănătoşi, concentraţia plasmatică de desipramină, un substrat al CYP2D6, nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu temsirolimus 25 mg. Efectul inhibării CYP2D6 după administrarea dozelor unice de temsirolimus de 175 mg şi 75 mg a fost investigat la 36 pacienţi cu LCM, incluzând 4 metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. Analiza farmacocinetică a populaţiei bazată pe recoltări rare nu a indicat un efect de interacţiune semnificativ clinic asupra ASC şi Cmax a desipraminei, un substrat al CYP2D6. Nu este de aşteptat niciun efect semnificativ clinic în cazul administrării concomitente a temsirolimus cu medicamente metabolizate de către CYP2D6. Nu s-a studiat efectul unei doze de temsirolimus de 175 sau 75 mg asupra substraturilor CYP3A4/5. Cu toate acestea, studiile in vitro pe microzomi hepatici umani, urmate de modelare farmacocinetică fiziologică indică faptul că, după administrarea unei doze de temsirolimus 175 mg, concentraţiile în sânge atinse pot, cel mai probabil, să ducă la inhibarea relevantă a CYP3A4/5 (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de temsirolimus la o doză de 175 mg în asociere cu medicamente metabolizate predominant de către CYP3A4/5 şi care au un indice terapeutic îngust. Interacţiuni cu medicamente care reprezintă substraturi ale glicoproteinei P În cadrul unui studiu in vitro, temsirolimus a inhibat transportul substraturilor glicoproteinei P (P-gp), cu o valoare a CI50 de 2 µM. In vivo, efectul inhibării P-gp nu a fost investigat în cadrul unui studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, totuşi, datele preliminare dintr-un studiu de fază 1 în cadrul căruia s-au utilizat, combinat, lenalidomidă (doza de 25 mg) şi temsirolimus (doza de 20 mg) par să susţină rezultatele in vitro şi sugerează un risc crescut de reacţii adverse. Ca urmare, când temsirolimus este administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale P-gp (de exemplu digoxină, vincristină, colchicină, dabigatran, lenalidomidă şi paclitaxel) trebuie efectuată monitorizarea atentă pentru depistarea reacţiilor adverse legate de administrarea concomitentă a medicamentelor. Medicamente amfifilice La şobolani, temsirolimus a fost asociat cu fosfolipidoza. Fosfolipidoza nu a fost observată la şoareci şi maimuţe tratate cu temsirolimus, şi nu a fost confirmată la pacienţii trataţi cu temsirolimus. Deşi fosfolipidoza nu s-a dovedit a fi un risc pentru pacienţii cărora li s-a administrat temsirolimus, este posibil ca administrarea acestuia în asociere cu alte medicamente amfifilice, cum sunt amiodarona sau statinele, să determine un risc crescut de toxicitate pulmonară amfifilică.

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei Datorită riscului necunoscut pe care îl implică expunerea potenţială în prima perioadă a sarcinii, femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână gravide pe durata utilizării Torisel. Bărbaţii care au partenere cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive acceptabile din punct de vedere medical pe durata tratamentului cu Torisel (vezi pct. 5.3). Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea temsirolimus la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. În cadrul studiilor de reproducere la animale, temsirolimus a determinat embriotoxicitate/fetotoxicitate manifestată prin mortalitate şi reducerea greutăţii fetale (cu întârzieri asociate ale osificării scheletice) la şobolani şi iepuri. La iepuri au fost observate efecte teratogene (omfalocel) (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Torisel nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care riscul pentru embrion este justificat de beneficiul anticipat pentru mamă. Conținutul de etanol din acest medicament trebuie luat în considerare, de asemenea, pentru femeile gravide (vezi pct. 4.4). Torisel conține propilenglicol (vezi pct. 4.4). Nu a fost demonstrat că propilenglicolul ar putea determina toxicitate asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării la om și la animal, totuși poate să ajungă la făt. Administrarea de ≥50 mg/kg și zi de propilenglicol la gravide trebuie luată în considerare numai de la caz la caz. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă temsirolimus se excretă în laptele matern la om. Excreţia temsirolimus în lapte nu a fost studiată la animale. Cu toate acestea, sirolimus, principalul metabolit al temsirolimus, este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează. Datorită potenţialului apariţiei de reacţii adverse determinate de temsirolimus la sugarii alăptaţi natural, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Conținutul de etanol din acest medicament trebuie luat în considerare pentru femeile care alăptează (vezi pct. 4.4). Torisel conține propilenglicol (vezi pct. 4.4). Nu a fost demonstrat că propilenglicolul ar putea determina toxicitate asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării la om și la animal, totuși a fost găsit în lapte și poate fi absorbit pe cale orală de către un sugar. Administrarea de ≥50 mg/kg și zi de propilenglicol la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai de la caz la caz. Fertilitatea La şobolani masculi, s-au raportat scăderea fertilităţii şi reduceri parţial reversibile ale numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).