RCP · TOPILEX 100 mg

Doze

Se recomandă ca terapia să fie începută cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la doza eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.

Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea tratamentului cu Topilex. În rare cazuri, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei şi carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu Topilex poate necesita ajustarea dozei de Topilex.

La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minimum potenţialul de declanşare a crizelor sau frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.

Copii de sex feminin și femei aflate la vârsta fertilă

Tratamentul cu topiramat trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în gestionarea epilepsiei sau a migrenei.

La copiii de sex feminin și la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luate în considerare opțiuni terapeutice alternative. Necesitatea tratamentului cu topiramat la aceste grupuri de pacienți trebuie reevaluată cel puțin o dată pe an (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.6)

Monoterapia în epilepsie

Generalităţi

Când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se realiza monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2 săptămâni.

Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentraţiile de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Topilex (topiramat) poate fi necesară dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.

Adulţi

Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.

Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este între 100 mg/zi şi 200 mg/zi împărţită în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2 prize. Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de 1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale.

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)

Doza şi coeficientul de creştere a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni. Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1 mg/kg şi zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia. Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este de la 100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).

Terapia adjuvantă în epilepsie (convulsii inițiale parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut):

Adulţi

Terapia trebuie începută cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.

În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.

Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale existente (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de și peste 2 ani)

Doza totală zilnică recomandată de Topilex (topiramat) ca terapie adjuvantă este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg (sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi zi (administrate în două prize separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.

Doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.

Migrenă:

Adulţi

Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la interval de 1 săptămână. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între modificările de doză.

Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu toate acestea, se recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.

Copii şi adolescenţi

Topilex (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii datorită informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.

Recomandări generale de dozaj pentru Topilex în cazul grupelor speciale de pacienţi

Pacienți cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (CL ≤ 70 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie, CR deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se recomandă jumătate din doza uzuală de început și de întreţinere (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară o doză suplimentară de Topilex egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie administrată în prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate să difere în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.

Pacienți vârstnici

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.

Mod de administrare

Topilex este disponibil sub formă de comprimate filmate. Comprimatele filmate se recomandă să nu fie sfărâmate.

Topilex poate fi luat fără să se ţină cont de mese.

Efectele Topilex asupra altor medicamente antiepileptice Adăugarea de Topilex la alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, când adăugarea de Topilex la fenitoină poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie monitorizate. Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi). Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol). Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Topilex Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Topilex poate necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări clinice semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Topilex şi, astfel, nu justifică ajustarea dozei de Topilex. Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos: MAE Administrat concomitent Concentraţia MAE Concentraţia Topilex Fenitoină ↔ ** ↓ Carbamazepină (CBZ) ↔ ↓ Acid valproic ↔ ↔ Lamotrigină ↔ ↔ Fenobarbital ↔ NS Primidonă ↔ NS ↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%) ** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi ↓ = Concentraţiile plasmatice scad NS = Nu este studiat MAE = medicament antiepileptic Alte interacţiuni medicamentoase Digoxină Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% datorită administrării concomitente de Topilex. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost stabilită. Când Topilex este introdus sau întrerupt la pacienţii ce urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a digoxinei serice. Deprimante ale activităţii SNC Administrarea concomitentă de Topilex şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale activităţii SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca Topilex să nu fie utilizat împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC. Sunătoare (Hypericum perforatum) Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să evalueze această potenţială interacţiune. Contraceptive hormonale sistemice Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, administrarea unui medicament contraceptiv oral combinat ce conţine 1 mg noretindronă (NET) plus 35 µg etinilestradiol (EE) concomitent cu Topilex, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, Topilex (la 50-200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200-800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50-200 mg/zi (la voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive hormonale sistemice împreună cu Topilex. Pacientele trebuie să semnaleze orice schimbare ce apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate. Femeile care utilizează contraceptive hormonale sistemice trebuie sfătuite să utilizeze și o metodă contraceptivă de tip barieră. Litiu La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară, farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se administrează concomitent cu topiramat. Risperidona Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o reducere a concentraţiei de risperidonă (administrată în doze de la 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică (16% şi 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totuşi, diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Au fost observate modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în expunerea sistemică la fracţiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv 54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250- 400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18%, respectiv 9%). Hidroclorotiazidă (HCTZ) Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg o dată pe zi) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că Cmax de topiramat a crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale concentraţiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai mari la administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat. Metformină Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica metforminei şi a topiramatului în plasmă la starea de echilibru când metformina a fost administrată singură şi când metformina şi topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul că Cmax medie şi ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18%, respectiv cu 25%, în timp ce CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrat concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a afectat tmax al metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral pare să se reducă când se administrează împreună cu metformina. Gradul de modificare al clearance- lui este necunoscut. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclară. Când topiramatul este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformină, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice. Pioglitazonă Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei administrate separat şi concomitent. A fost observată o scădere cu 15% a ASCτ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16% a Cmax,ss, respectiv ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ,ss a cetometabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când Topilex este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu Topilex, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice. Gliburidă Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet de tip 2 a evaluat farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC24 a gliburidei în timpul administrării cu topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi- gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de gliburidă. Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice. Alte forme de interacţiune Medicamente care predispun la nefrolitiază Topiramatul, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creşte riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării de topiramat, astfel de medicamente trebuie evitate deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali. Acid valproic Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente (vezi pct. 4.4. și 4.8). Acestă reacţie adversă nu se datorează unei interacţiuni farmacocinetice. Hipotermia, definită ca o scădere neintenţionată a temperaturii de bază a corpului la < 35o C, a fost raportată în asociere cu administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic, atât în prezenţa, cât şi în absenţa hiperamonemiei. Această reacţie adversă la pacienţii care utilizează concomitent topiramat şi valproat poate să apară după începerea tratamentului cu topiramat sau după creşterea dozei zilnice de topiramat. Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat şi alte medicamente. Modificările Cmax sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos. A doua coloană (concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei medicamentului administrat concomintent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat. A treia coloană (concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui medicament ce figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat. Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune farmacocinetică a medicamentului Medicament administrat concomitent Concentraţiaa medicamentului administrat concomitent Concentraţiaa de topiramat Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a Cmax şi ASC pentru metabolitul nortriptilină NS Dihidroergotamină (administrare orală şi subcutanată) ↔ ↔ Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC pentru metabolitul redus NS Propranolol ↔ creştere cu 17% a Cmax pentru 4-OH propranolol (TPM 50 mg o dată la12h) creştere cu 9% şi 16% a Cmax , creştere cu 9% şi 17% a ASC (40 şi, respectiv 80 mg propranolol o dată la12h) Sumatriptan (administrare orală şi subcutanată) ↔ NS Pizotifen ↔ ↔ Diltiazem scădere cu 25% a ASC pentru diltiazem şi cu 18% pentru DEA, şi ↔ pentru DEM* creştere cu 20% a ASC Venlafaxină ↔ ↔ Flunarizină creştere cu 16% a ASC (TPM 50 mg o dată la12h) b ↔ a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax sau ASC faţă de tratamentul în monoterapie ↔ = Niciun efect asupra Cmax şi ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de bază NS = Nu este studiat *DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.

Sarcina Riscuri asociate epilepsiei și medicamentele antiepileptice (MAE) în general Femeilor aflate la vârsta fertilă și în special femeilor care intenționează să rămână gravide și femeilor gravide trebuie să li se ofere sfaturi de specialitate cu privire la riscurile potențiale pentru un făt cauzate atât de convulsii, cât și de tratamentul antiepileptic. Necesitatea tratamentului cu MAE trebuie revizuită atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. La femeile tratate pentru epilepsie trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu MAE, deoarece aceasta poate duce la crize epileptice reapărute în ciuda tratamentului, care pot avea consecințe grave pentru femeie și făt. Monoterapia trebuie preferată ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu MAE multiple poate fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale decât monoterapia, în funcție de antiepilepticele asociate. Risc legat de topiramat Topiramatul este teratogen la șoarece, șobolan și iepure (vezi pct. 5.3). La șobolan, topiramatul traversează bariera placentară. La om, topiramatul traversează placenta și au fost raportate concentrații similare în cordonul ombilical și în sângele matern. Datele clinice din registrele de sarcini indică faptul că sugarii expuși in utero la monoterapia cu topiramat prezintă: Malformații congenitale majore și restricție de creștere fetală • Risc crescut de malformații congenitale (în special cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias și anomalii care implică diferite sisteme ale organismului) după expunere pe durata primului trimestru. Datele din Registrul de sarcini al medicamentelor antiepileptice din America de Nord pentru topiramat administrat în monoterapie au arătat o prevalență de aproximativ 3 ori mai mare a malformațiilor congenitale majore (4,3%), comparativ cu un grup de referință care nu a luat MAE (1,4%). Datele dintr-un studiu observațional de registru bazat pe grupuri de pacienți din țările nordice au arătat o prevalență de 2 până la 3 ori mai mare a malformațiilor congenitale majore (până la 9,5%), comparativ cu un grup de referință care nu a luat MAE (3,0%). În plus, date din alte studii indică faptul că, în comparație cu monoterapia, există un risc crescut de efecte teratogene asociat cu utilizarea MAE în terapie combinată. Riscul este raportat ca fiind dependent de doză; efecte au fost observate pentru toate dozele. La femeile tratate cu topiramat care au născut un copil cu o malformație congenitală, pare să existe un risc crescut de malformații în sarcinile ulterioare în cazul expunerii la topiramat. • O prevalență mai mare a greutății mici la naștere (< 2500 grame), comparativ cu un grup de referință. • O prevalență crescută a nou-născuților mici pentru vârsta gestațională (MVG; caracteristică definită ca greutate la naștere sub percentila a 10-a corectată pentru vârsta lor gestațională, stratificată în funcție de sex). În Registrul de sarcini al medicamentelor antiepileptice din America de Nord, riscul de MVG la copiii femeilor cărora li s-a administrat topiramat a fost de 18%, comparativ cu 5% la copiii femeilor fără epilepsie și care nu au primit un MAE. Consecințele pe termen lung ale constatării MVG nu au putut fi determinate. Tulburări de neurodezvoltare • Datele din două studii observaționale de registru bazate pe populații, efectuate în mare parte în același set de date, din țările nordice sugerează că poate exista o prevalență de 2 până la 3 ori mai mare a tulburărilor din spectrul autismului, dizabilității intelectuale sau tulburării de tip hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) la aproape 300 de copii născuți de mame cu epilepsie expuși la topiramat in utero, în comparație cu copiii mamelor cu epilepsie care nu au fost expuși la un MAE. Un al treilea studiu observațional de cohortă din SUA nu a sugerat o incidență cumulativă crescută a acestor rezultate până la vârsta de 8 ani la aproximativ 1 000 de copii născuți de mame cu epilepsie expuși la topiramat in utero, în comparație cu copiii mamelor cu epilepsie care nu au fost expuși la un MAE. Indicaţia epilepsie Topiramatul este contraindicat pe durata sarcinii, cu excepția cazului în care nu există un tratament alternativ adecvat (vezi pct. 4.3 și 4.4). • Femeia trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscurile utilizării topiramatului pe durata sarcinii. Acest lucru include discuții despre riscurile epilepsiei necontrolate asupra sarcinii. • Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie depuse eforturi pentru a trece la un tratament alternativ adecvat înainte de întreruperea contracepției. • Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce ia topiramat, aceasta trebuie să fie trimisă imediat la un specialist pentru a se reevalua tratamentul cu topiramat și a se lua în considerare opțiuni de tratament alternative. • Dacă topiramatul este utilizat pe durata sarcinii, pacienta trebuie îndrumată către un specialist pentru evaluare și consiliere cu privire la sarcina expusă. Trebuie efectuată o monitorizare prenatală atentă. Indicaţia prevenţia migrenei Topiramatul este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Femei aflate la vârsta fertilă (toate indicațiile) Topiramatul este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive foarte eficace. Singura excepție o reprezintă femeile cu epilepsie pentru care nu există o alternativă adecvată, dar care intenționează să rămână gravide și care sunt pe deplin informate cu privire la riscurile tratamentului cu topiramat pe durata sarcinii (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.6). Pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu Topilex, trebuie utilizate cel puțin o metodă de contracepție foarte eficace (cum ar fi un dispozitiv intrauterin) sau două forme complementare de contracepție, inclusiv o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5). La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luate în considerare opțiuni terapeutice alternative. Înainte de inițierea tratamentului cu topiramat la o femeie aflată la vârsta fertilă, trebuie efectuate teste de sarcină. Pacienta trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscurile legate de utilizarea topiramatului pe durata sarcinii. Acest fapt include necesitatea unui consult de specialitate, dacă femeia intenționează să rămână gravidă, și necesitatea contactării prompte a unui specialist dacă rămâne gravidă sau în cazul în care crede că ar putea fi gravidă și ia topiramat. În cazul femeilor cu epilepsie, trebuie luate în considerare și riscurile epilepsiei necontrolate asupra sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4) În cazul copiilor de sex feminin (vezi pct. 4.4). Alăptarea Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excreţia topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o excreţie în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Efecte observate la nou-născuți /sugari alăptați de mame tratate cu topiramat includ: diaree, amețeli și creștere necorespunzătoare în greutate. Prin urmare, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul 4.4).