RCP · TOLVAPTAN STADA 15 mg+TOLVAPTAN STADA 60 mg

oze și mod de administrare

Tratamentul cu tolvaptan trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea medicilor cu experiență în abordarea terapeutică a BPRTAD și o înțelegere deplină a riscurilor prezentate de tratamentul cu tolvaptan, inclusiv toxicitatea hepatică, precum și a cerințelor de monitorizare (vezi pct. 4.4).

Doze

Tolvaptan Stada trebuie administrat de două ori pe zi, în doze divizate de 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg sau 90 mg + 30 mg. Doza de dimineață trebuie luată cu cel puțin 30 de minute înainte de masa de dimineață. A doua doză zilnică poate fi luată cu sau fără alimente. Conform acestor doze divizate, dozele zilnice totale sunt de 60 mg, 90 mg sau 120 mg.

Ajustarea treptată a dozei Doza inițială este de 60 mg tolvaptan pe zi, sub forma de doze divizate de 45 mg + 15 mg (doza de 45 mg luată la trezire și înainte de masa de dimineață și doza de 15 mg luată 8 ore mai târziu). Doza inițială va fi ajustată treptat, în sens crescător, până la o doză divizată de 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) pe zi, iar apoi la o doză divizată țintă de 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) pe zi, dacă este tolerată, cu intervale cel puțin săptămânale între ajustările treptate. Se va proceda cu precauție la ajustarea treptată a dozei, pentru a se asigura faptul că dozele mari nu sunt dificil de tolerat, din cauza ajustării treptate prea rapide în sens crescător. Dozele pacienților pot fi ajustate treptat în sens descrescător, până la doze mai reduse, în funcție de tolerabilitate. Pacienții trebuie menținuți la cea mai mare doză de tolvaptan tolerabilă.

Scopul ajustării treptate a dozei este de a bloca activitatea vasopresinei la nivelul receptorului renal V2, cât mai complet și uniform cu putință, menținând în2 același timp un echilibru volemic acceptabil (vezi pct. 4.4). Măsurarea osmolalității urinare este recomandată pentru monitorizarea gradului de adecvare a inhibării vasopresinei. Determinarea periodică a osmolalității plasmatice sau a sodiului seric (pentru a calcula osmolalitatea plasmatică) și/sau a greutății corporale trebuie avută în vedere pentru monitorizarea riscului de deshidratare secundar efectelor de eliminare a apei ale tolvaptanului, în cazul aportului insuficient de apă al pacientului.

Siguranța și eficacitatea Tolvaptan STADA în IRC stadiul 5 nu au fost studiate, prin urmare tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit în cazul în care insuficiența renală progresează până la IRC stadiul 5 (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie oprit în cazul în care capacitatea de a bea sau accesul la apă sunt limitate (vezi pct. 4.4).

Tolvaptanul nu trebuie luat cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie instruiți să bea cantități suficiente de apă sau alte lichide (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei la pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A

La pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5), dozele de tolvaptan trebuie reduse după cum urmează:

Tolvaptan doză divizată Doză redusă (o data pe zi) zilnică 90 mg + 30 mg 30 mg (redusă în continuare până la 15 mg, dacă doza de 30 mg nu este bine tolerată) 60 mg + 30 mg 30 mg (redusă în continuare până la 15 mg, dacă doza de 30 mg nu este bine tolerată) 45 mg + 15 mg 15 mg

Ajustarea dozei la pacienții tratați cu inhibitori moderați ai CYP3A

La pacienții tratați cu inhibitori moderați ai CYP3A, dozele de tolvaptan trebuie reduse după cum urmează:

Tolvaptan doză divizată Doză redusă (o data pe zi) zilnică 90 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg 60 mg + 30 mg 30 mg + 15 mg 45 mg + 15 mg 15 mg + 15 mg

Trebuie luate în considerare reduceri suplimentare în cazul în care pacienții nu pot tolera dozele reduse de tolvaptan.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Înaintarea în vârstă nu are niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale tolvaptanului. Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranța și eficacitatea tolvaptanului la pacienții cu BPRTAD cu vârsta peste 55 de ani (vezi pct. 5.1).

Insuficiență renală Tolvaptan este contraindicat la pacienții cu anurie (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. 3 Nu au fost efectuate studii clinice la subiecți cu indici ai ratei de filtrare glomerulară < 10 ml/minut sau la pacienții care efectuează ședințe de dializă. Riscul de afectare hepatică la pacienții cu funcție renală redusă sever (adică rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] < 20) poate fi crescut; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru toxicitate hepatică. Datele pentru pacienții cu IRC în stadiu 4 incipient sunt mai limitate decât pentru pacienții cu IRC stadiul 1, 2 sau 3 (vezi pct. 5.1). Sunt disponibile date limitate la pacienții cu IRC stadiul 4 (RFGe) < 25 ml/minut/1,73 m2 ). Nu sunt disponibile date la pacienții cu IRC în stadiul 5. Tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit dacă insuficiența renală progresează la IRC stadiul 5 (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică severă, beneficiile și riscurile tratamentului cu Tolvaptan STADA trebuie evaluate cu atenție. Abordarea terapeutică a pacienților trebuie făcută cu atenție, iar valorile enzimelor hepatice trebuie monitorizate cu regularitate (vezi pct. 4.4).

Tolvaptan STADA este contraindicat la pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice și/sau semne sau simptome de afectare hepatică înainte de începerea tratamentului, care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă a tratamentului cu tolvaptan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificare Child-Pugh clasa A și clasa B).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea tolvaptanului la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Tolvaptanul nu este recomandat la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite fără a fi mestecate și cu un pahar de apă.

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii tolvaptanului

Inhibitori CYP3A Expunerea la tolvaptan este crescută în cazul utilizării concomitente cu medicamente care sunt inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină).

Administrarea concomitentă de tolvaptan și ketoconazol a determinat o creștere de 440 % a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și o creștere de 248 % a concentrației plasmatice maxime (Cmax ) observate pentru tolvaptan.

Administrarea concomitentă de tolvaptan și fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A, a determinat o creștere de 200 % și, respectiv, de 80 % a ASC și C max ale tolvaptanului.

Administrarea concomitentă de tolvaptan cu suc de grepfrut, un inhibitor moderat până la puternic al CYP3A, a produs o dublare a valorilor concentrațiilor maxime (C max ) ale tolvaptanului.

Se recomandă reducerea dozei de tolvaptan la pacienții 7 tratați cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.2). Pacienții care utilizează concomitent inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A trebuie tratați cu prudență, în special dacă frecvența de administrare a inhibitorilor este mai mare de o dată pe zi.

Inductori CYP3A Utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu rifampicina) va scădea expunerea la tolvaptan și eficacitatea. Administrarea concomitentă de tolvaptan cu rifampicină reduce Cmax și ASC pentru tolvaptan cu aproximativ 85 %. Prin urmare, administrarea concomitentă de tolvaptan cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina și sunătoarea) trebuie evitată.

Administrarea concomitentă cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului Nu există nicio experiență din studii clinice controlate pentru utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu soluții de clorură de sodiu hipertonice, forme farmaceutice cu administrare orală care conțin sodiu, precum și cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului. Medicamentele cu conținut crescut de sodiu, cum sunt medicamentele analgezice efervescente și anumite tratamente pentru dispepsie care conțin sodiu, pot crește la rândul lor valoarea concentrației serice a sodiului. Utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului poate duce la un risc mai crescut de a dezvolta hipernatremie (vezi pct. 4.4) și, prin urmare, nu este recomandată.

Diuretice Pentru indicația de BPRTAD, tolvaptanul nu a fost studiat pe larg în cazul administrării concomitente cu diuretice. Cu toate că utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu diuretice de ansă sau tiazidice nu pare să aibă un efect sinergic sau aditiv, fiecare clasă de medicamente are potențialul de a determina o deshidratare severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncția renală. În cazul în care apar manifestări evidente de deshidratare sau disfuncție renală, trebuie luate măsurile adecvate care pot include necesitatea de a opri administrarea sau de a reduce dozele de tolvaptan și/sau diuretice și creșterea aportului de lichide. Trebuie evaluate și abordate terapeutic și alte cauze posibile ale disfuncției renale sau ale deshidratării.

Efectul tolvaptanului asupra farmacocineticii altor medicamente

Substraturi CYP3A La subiecții sănătoși, tolvaptanul, care este un substrat CYP3A, nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale altor substraturi CYP3A (de exemplu warfarina sau amiodarona). Tolvaptanul a crescut concentrațiile plasmatice ale lovastatinului de 1,3 până la 1,5 ori. Chiar dacă această creștere nu are nicio relevanță clinică, ea indică faptul că tolvaptanul poate avea capacitatea de a crește expunerea la substraturi CYP3A4.

Substraturi ale transportorilor Substraturi ale glicoproteinei P: Studiile in vitro indică faptul că tolvaptanul este un substrat și inhibitor competitiv al glicoproteinei P (P-gp). Concentrațiile plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au fost crescute (creștere de 1,3 ori a concentrației plasmatice maxime [C max ] observate și creștere de 1,2 ori a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, în raport cu intervalul de doze administrate [ASCτ]), când s-a administrat concomitent cu doze repetate de 60 mg de tolvaptan, administrate o dată pe zi. Prin urmare, pacienții tratați cu digoxină sau alte substraturi P-gp cu indice terapeutic îngust (de exemplu dabigatran) trebuie monitorizați cu atenție și evaluați pentru depistarea efectelor excesive în cazul tratamentului cu tolvaptan.

OATP1B1/OAT3/BCRP și OCT1: Studiile in vitro indică faptul că tolvaptanul și metabolitul său oxobutiric ar putea prezenta potențial de inhibare a transportorilor OATP1B1, OAT3, BCRP și OCT1. Administrarea concomitentă de tolvaptan (90 mg) cu rosuvastatină (5 mg), un substrat al BCRP, a crescut Cmax și ASCt ale rosuvastatinei cu 54 % și, respectiv, 69 %. În cazul în care substraturile BCRP (de exemplu sulfasalazină) sunt administrate concomitent cu tolvaptanul, sunt absolut necesare o abordare prudentă și evaluarea pacienților pentru depistarea efectelor excesive ale acestor medicamente. 8 Administrarea de rosuvastatină (substrat al OATP1B1) sau furosemidă (substrat al OAT3) la subiecți sănătoși cu concentrații plasmatice crescute ale metabolitului acid oxobutiric (inhibitor al OATP1B1 și OAT3) nu a modificat semnificativ farmacocinetica rosuvastatinei sau a furosemidei. În studiul pivot de fază 3, statinele utilizate în mod obișnuit concomitent cu tolvaptan (de exemplu rosuvastatină și pitavastatină) sunt substraturi ale OATP1B1 sau OATP1B3, dar cu toate acestea nu a fost observată nicio diferență în profilul evenimentelor adverse pe durata studiului pivot de fază 3 efectuat cu tolvaptan în indicația BPRTAD. În cazul în care substraturile OCT1 (de exemplu metformină) sunt administrate concomitent cu tolvaptanul, sunt absolut necesare o abordare prudentă și evaluarea pacienților pentru depistarea efectelor excesive ale acestor medicamente.

Diuretice sau medicament(e) antihipertensiv(e) non-diuretic(e) Tensiunea arterială în ortostatism nu a fost măsurată de rutină în studiile pentru indicația BPRTAD. Prin urmare, nu poate fi exclus riscul de hipotensiune arterială ortostatică/posturală, din cauza unei interacțiuni farmacodinamice cu tolvaptanul.

Administrare concomitentă cu analogi de vasopresină Pe lângă efectul său de eliminare a apei la nivel renal, tolvaptanul are capacitatea de a bloca receptorii V2 vasculari ai vasopresinei implicați în eliberarea factorilor de coagulare (de exemplu factorul von Willebrand) din celulele endoteliale. Prin urmare, efectul analogilor de vasopresină, cum este desmopresina, poate fi atenuat la pacienții tratați cu astfel de analogi pentru prevenirea sau controlul sângerărilor, în cazul în care li se administrează concomitent tolvaptan. Nu se recomandă administrarea tolvaptan concomitent cu analogi de vasopresină.

Fumatul și alcoolul etilic Datele legate de antecedentele de fumat sau consumul de alcool etilic în studiile pentru indicația de BPRTAD sunt prea limitate pentru a stabili posibilele interacțiuni ale fumatului sau consumului de alcool etilic cu eficacitatea și siguranța tratamentului BPRTAD cu tolvaptan.

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea tolvaptanului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tolvaptan nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Tolvaptan STADA este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă tolvaptanul se excretă în laptele uman. Studiile la șobolani au evidențiat eliminarea tolvaptanului în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Tolvaptan STADA este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru om.