RCP · TIBSOVO 250 mg

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de a lua Tibsovo, pacienții trebuie să aibă confirmarea unei mutații IDH1 R132 folosind un test de diagnostic adecvat.

Doze

Leucemie acută mieloidă Doza recomandată este de 500 mg ivosidenib (2 comprimate x 250 mg) administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale fiecărui ciclu. Tratamentul cu ivosidenib trebuie început în ciclul 1 ziua 1 în asociere cu azacitidină în doza de 75 mg/m2 suprafață corporală (SC), administrată intravenos sau subcutanat, o dată pe zi, în zilele 1-7

2 ale fiecărui ciclu de 28 de zile. Primul ciclu de tratament cu azacitidină trebuie administrat la 100% din doză. Se recomandă ca pacienții să fie tratați pentru minimum 6 cicluri. Pentru doza și metoda de administrare a azacitidinei, vă rugăm să consultați informațiile complete despre medicament pentru azacitidină.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient.

Colangiocarcinom Doza recomandată este de 500 mg ivosidenib (2 comprimate x 250 mg) administrată oral, o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient.

Doze administrate tardiv sau omise

Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, comprimatele trebuie luate cât mai curând posibil în decurs de 12 ore după doza omisă. Nu trebuie administrate două doze în decurs de 12 ore. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare.

Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare.

Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de administrare și monitorizare

Înainte de începerea tratamentului trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG). QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc) trebuie să fie mai mic de 450 ms înainte de inițierea tratamentului și, în prezența unui interval QT anormal, medicii trebuie să reevalueze cu atenție raportul beneficiu/risc al inițierii tratamentului cu ivosidenib. În cazul în care prelungirea intervalului QTc este între 480 ms și 500 ms, inițierea tratamentului cu ivosidenib trebuie să rămână excepțională și să fie însoțită de o monitorizare atentă.

O ECG trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, cel puțin săptămânal în primele 3 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar dacă intervalul QTc rămâne ≤ 480 ms. Modificările intervalului QTc trebuie gestionate prompt (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4). În caz de simptomatologie sugestivă, trebuie efectuată o ECG după cum este indicat clinic.

Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc sau cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo. Dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă, pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent pentru prelungirea intervalului QTc. Trebuie efectuată o ECG înainte de administrarea concomitentă, monitorizare săptămânală timp de cel puțin 3 săptămâni și apoi conform indicațiilor clinice (vezi mai jos și pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Hemoleucograma completă și testele biochimice sanguine trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Tibsovo, cel puțin o dată pe săptămână în prima lună de tratament, o dată la două săptămâni în a doua lună și la fiecare vizită medicală pe durata terapiei, conform indicațiilor clinice.

Modificarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4

Dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza recomandată de ivosidenib trebuie redusă la 250 mg (1 comprimat x 250 mg) o dată pe zi. Dacă inhibitorul moderat sau puternic CYP3A4 este întrerupt, trebuie crescută doza de ivosidenib la 500 mg după cel puțin 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului CYP3A4 (vezi mai sus și pct. 4.4 și 4.5).

Recomandări privind modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse

Tabelul 1 – Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariție a reacțiilor adverse

Reacție adversă Recomandări privind ajustarea dozei Sindrom de diferențiere • Dacă se suspectează sindromul de diferențiere, se (vezi pct. 4.4 și 4.8) administrează corticosteroizi sistemici timp de minimum 3 zile și se reduce doza numai după dispariția simptomelor. Întreruperea prematură poate duce la reapariția simptomelor. • Se inițiază monitorizarea hemodinamică până la dispariția simptomelor și timp de minimum 3 zile. • Se întrerupe administrarea Tibsovo dacă semnele/simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea corticosteroizilor sistemici. • Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi când semnele/simptomele sunt moderate sau mai scăzute și în caz de ameliorare a stării clinice. Leucocitoză (număr de leucocite > 25 x • Se inițiază tratamentul cu hidroxicarbamidă 109/l sau o creștere absolută a numărului conform standardelor instituționale de îngrijire și total de leucocite > 15 x 109/l față de leucofereză, după cum este indicat clinic. valoarea inițială, vezi pct. 4.4 și 4.8) • Dozele de hidroxicarbamidă se reduc numai după ce leucocitoza se ameliorează sau se remite. Întreruperea prematură poate duce la recidivă. • Se întrerupe Tibsovo dacă leucocitoza nu s-a ameliorat după iniţierea hidroxicarbamidei. • Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi când leucocitoza s-a remis. Prelungirea intervalului QTc ˃ 480 ms • Se monitorizează valorile electroliților și se până la 500 ms (Gradul 2, vezi suplimentează, după cum este indicat clinic. pct. 4.4, 4.5 și 4.8) • Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QTc (vezi pct. 4.5). • Se întrerupe Tibsovo până când intervalul QTc revine la ≤ 480 ms. • Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi după ce intervalul QTc revine la ≤ 480 ms. • Se monitorizează ECG cel puțin săptămânal timp de 3 săptămâni și după cum este indicat clinic, după revenirea intervalului QTc la ≤ 480 ms.

Prelungirea intervalului QTc ˃ 500 ms • Se monitorizează valorile electroliților și se (Gradul 3, vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8) suplimentează, după cum este indicat clinic. • Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QTc (vezi pct. 4.5). • Se întrerupe Tibsovo și se monitorizează ECG la fiecare 24 de ore până când intervalul QTc revine în interval de 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms. • În cazul prelungirii intervalului QTc > 550 ms, pe lângă întreruperea administrării de ivosidenib deja programată, se ia în considerare plasarea pacientului sub monitorizare electrocardiografică continuă până când intervalul QTc revine la valori < 500 ms. • Se reia tratamentul cu 250 mg ivosidenib o dată pe zi după ce intervalul QTc revine la 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms. • Se monitorizează ECG cel puțin săptămânal timp de 3 săptămâni și după cum este indicat clinic, după revenirea intervalului QTc la 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms. • Doza de ivosidenib poate fi crescută până la 500 mg pe zi dacă este identificată o etiologie alternativă pentru prelungirea intervalului QTc. Prelungirea • Se oprește permanent tratamentul. intervalului QTc și semne/simptome de aritmie ventriculară care pun în pericol viața (Gradul 4, vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8) Alte reacții adverse de Gradul 3 sau mai • Se întrerupe Tibsovo până când toxicitatea se mare reduce la Gradul ≤ 1, sau revine la starea de la momentul inițial, apoi se reia administrarea cu 500 mg pe zi (toxicitate de Gradul 3) sau 250 mg pe zi (toxicitate de Gradul 4). • Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare (pentru a doua oară), se reduce doza de Tibsovo la 250 mg pe zi până când toxicitatea se remite, apoi se reia doza de 500 mg pe zi. • Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare (pentru a treia oară) sau toxicitatea de Gradul 4 reapare, se întrerupe tratamentul cu Tibsovo Gradul 1 este ușor, Gradul 2 este moderat, Gradul 3 este sever, Gradul 4 pune viața în pericol.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani, vezi pct. 4.8 și 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta de 85 ani sau mai mare.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR ≥ 60 până la ˂ 90 ml/minut/1,73 m2) sau moderată (eGFR ≥ 30 până la ˂ 60 ml/minut/1,73 m2). Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR ˂ 30 ml/minut/1,73 m2).

Tibsovo trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C). Tibsovo trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Tibsovo la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Tibsovo se administrează pe cale orală.

Comprimatele se iau o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Pacienții nu trebuie să mănânce nimic timp de 2 ore înainte și până la 1 oră după administrarea comprimatelor (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă.

Pacienții trebuie sfătuiți să evite grepfrutul și sucul de grepfrut în timpul tratamentului (vezi pct. 4.5). De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită desicantul de silicagel găsit în flaconul cu comprimate (vezi pct. 6.5).

Efectul altor medicamente asupra ivosidenib Inductori ai CYP3A4 Ivosidenibul este un substrat CYP3A4. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum)) să scadă concentrațiile plasmatice ale ivosidenib și este contraindicată în timpul tratamentului cu Tibsovo (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice care să evalueze farmacocinetica ivosidenibului în prezența unui inductor CYP3A4. Inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 La subiecții sănătoși, administrarea unei doze unice de 250 mg ivosidenib și 200 mg itraconazol o dată pe zi, timp de 18 zile, a crescut ASC a ivosidenib cu 169% (IÎ 90%: 145, 195), fără modificarea Cmax. Administrarea concomitentă de inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 crește concentrațiile plasmatice ale ivosidenib. Acest lucru poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie luate în considerare ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo, alternative adecvate care nu sunt inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4. Pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent în caz de prelungire a intervalului QTc, dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă. Dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza recomandată de ivosidenib trebuie redusă la 250 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). • Inhibitorii moderați ai CYP3A4 includ: aprepitant, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, grepfrut și suc de grepfrut, isavuconazol, verapamil, atazanavir. • Inhibitorii puternici ai CYP3A4 includ: claritromicină, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol. Medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc Administrarea concomitentă de medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc (de exemplu, antiaritmice, fluorochinolone, antagoniști ai receptorilor 5-HT3, antifungice triazolice) poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo. Pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent pentru prelungirea intervalului QTc dacă nu este posibilă utilizarea unei alternative adecvate (vezi pct. 4.2 și 4.4). Efectul ivosidenib asupra altor medicamente Interacțiuni cu transportori de medicamente Ivosidenibul inhibă P-gp și are potențialul de a induce P-gp. Prin urmare, poate modifica expunerea sistemică la substanțele active care sunt transportate predominant de P-gp (de exemplu, dabigatran). Administrarea concomitentă de dabigatran este contraindicată (vezi pct. 4.3). Ivosidenibul inhibă OAT3, polipeptidul organic de transport al anionilor 1B1 (OATP1B1) și polipeptidul organic de transport al anionilor 1B3 (OATP1B3). Prin urmare, poate crește expunerea sistemică la substraturile OAT3 sau OATP1B1/1B3. Administrarea concomitentă a substraturilor OAT3 (de exemplu, benzilpenicilină, furosemid) sau a substraturilor sensibile OATP1B1/1B3 (de exemplu, atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină) trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo (vezi pct. 5.2). Pacienții trebuie tratați cu precauție dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru dezechilibre electrolitice și prelungirea intervalului QTc, dacă administrarea de furosemid este indicată clinic pentru a gestiona semnele/simptomele sindromului de diferențiere. Inducție enzimatică Enzimele citocromului P450 (CYP) Ivosidenibul induce CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și poate induce CYP2C19. Prin urmare, poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime. În timpul tratamentului cu Tibsovo trebuie luate în considerare alternative adecvate care nu sunt substraturi CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 sau CYP2C9 cu un indice terapeutic îngust sau substraturi CYP2C19. Pacienții trebuie monitorizați pentru pierdere a eficacității substratului dacă utilizarea unor astfel de medicamente nu poate fi evitată (vezi pct. 5.2). • Substraturile CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust includ: alfentanil, ciclosporină, everolimus, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus, atazanavir. • Substraturile CYP2B6 cu un indice terapeutic îngust includ: ciclofosfamidă, ifosfamidă, metadonă. • Substraturile CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust includ: paclitaxel, pioglitazonă, repaglinidă. • Substraturile CYP2C9 cu un indice terapeutic îngust includ: fenitoină, warfarină. • Substraturile CYP2C19 includ: omeprazol. Itraconazolul sau ketoconazolul nu trebuie utilizate concomitent cu Tibsovo din cauza pierderii preconizate a eficacității antifungice. Ivosidenibul poate scădea concentraţiile sistemice ale contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive tip barieră timp de cel puţin 1 lună după ultima doză (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Uridin difosfat glucuronoziltransferaze (UGT-uri) Ivosidenibul are potențialul de a induce UGT-urile și, prin urmare, poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, lamotrigină, raltegravir). În timpul tratamentului cu Tibsovo trebuie luate în considerare alternative adecvate care nu sunt substraturi UGT. Pacienții trebuie monitorizați pentru pierdere a eficacității substratului UGT dacă utilizarea unor astfel de medicamente nu poate fi evitată (vezi pct. 5.2).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu Tibsovo și trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4). Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Ivosidenibul poate scădea concentraţiile sistemice ale contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive alternative, cum ar fi contraceptivele tip barieră (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea ivosidenibului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tibsovo nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul potențial pentru făt dacă este utilizat în timpul sarcinii sau dacă o pacientă (sau partenera unui pacient de sex masculin tratat) rămâne gravidă în timpul tratamentului sau în perioada de o lună de la ultima doză. Alăptarea Nu se cunoaște dacă ivosidenibul și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua excreția ivosidenibului și a metaboliților acestuia în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Fertilitatea Nu există date la om privind efectul ivosidenibului asupra fertilităţii. Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale pentru a evalua efectul ivosidenibului. Reacții adverse asupra organelor de reproducere au fost observate într-un studiu de toxicitate cu doze repetate de 28 de zile (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor efecte este necunoscută.