RCP · THIOTEPA MSN 15 mg

Administrarea Thiotepa MSN trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în tratamentul de pregătire înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice.

Doze

Thiotepa MSN se administrează în doze diferite, în asociere cu alte medicamente chimioterapice, la pacienţi cu afecţiuni hematologice sau tumori solide înainte de HPCT.

Dozele de Thiotepa MSN sunt recomandate, la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii, în funcţie de tipul de HPCT (cu celule autologe sau alogene) şi de afecţiune.

Adulţi

HPCT CU CELULE AUTOLOGE:

Afecţiuni hematologice Doza recomandată în afecţiunile hematologice variază de la 125 mg/m2 / zi (3,38 mg/kg/zi) la 300 mg/m2 / zi (8,10 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. LIMFOM Doza recomandată variază de la 125 mg/m2 / zi (3,38 mg/kg / zi) la 300 mg/m2 / zi (8,10 mg/kg / zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. LIMFOMUL SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (SNC) Doza recomandată este de 185 mg/m2 / zi (5 mg/kg / zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. MIELOM MULTIPLU Doza recomandată variază de la 150 mg/m2 / zi (4,05 mg/kg / zi) la 250 mg/m2 / zi (6,76 mg/kg /zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m 2 (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Tumori solide

Doza recomandată în cazul tumorilor solide variază de la 120 mg/m2/zi (3,24 mg/kg/zi) la 250 mg/m2/zi (6,76 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 2 şi 5 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. CANCER MAMAR Doza recomandată variază de la 120 mg/m2/zi (3,24 mg/kg/zi) la 250 mg/m2/zi (6,76 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 3 şi 5 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. TUMORI SNC Doza recomandată variază de la 125 mg/m2/zi (3,38 mg/kg/zi) la 250 mg/m2/zi (6,76 mg/kg/zi) divizată într- una sau două perfuzii zilnice, administrate între 3 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. CANCER OVARIAN Doza recomandată este de 250 mg/m2/zi (6,76 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată în 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. TUMORI CU CELULE SEXUALE Doza recomandată variază de la 150 mg/m2/zi (4,05 mg/kg/zi) la 250 mg/m2/zi (6,76 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

2 HPCT CU CELULE ALOGENE:

Afecţiuni hematologice Doza recomandată în afecţiunile hematologice variază de la 185 mg/m2/zi (5 mg/kg/zi) la 481 mg/m2/zi (13 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT alogen cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. LIMFOM Doza recomandată în cazul limfomului este de 370 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. MIELOM MULTIPLU Doza recomandată este de 185 mg/m2/zi (5 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. LEUCEMIE Doza recomandată variază de la 185 mg/m2/zi (5 mg/kg/zi) la 481 mg/m2/zi (13 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. TALASEMIE Doza recomandată este de 370 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Copii şi adolescenţi

HPCT CU CELULE AUTOLOGE:

Tumori solide

Doza recomandată în cazul tumorilor solide variază de la 150 mg/m2/zi (6 mg/kg/zi) la 350 mg/m2/zi (14 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. TUMORI SNC Doza recomandată variază de la 250 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) la 350 mg/m2/zi (14 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 1050 mg/m 2 (42 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

HPCT CU CELULE ALOGENE:

Afecţiuni hematologice

Doza recomandată în afecţiunile hematologice variază de la 125 mg/m2/zi (5 mg/kg/zi) la 250 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. LEUCEMIE Doza recomandată este de 250 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m2 (10 mg/kg),

3 pe durata întregului tratament de pregătire. TALASEMIE Doza recomandată variază de la 200 mg/m2/zi (8 mg/kg/zi) la 250 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. CITOPENIE REFRACTARĂ Doza recomandată este de 125 mg/m2/zi (5 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. AFECŢIUNI GENETICE Doza recomandată este de 125 mg/m2/zi (5 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. ANEMIE DREPANOCITARĂ Doza recomandată este de 250 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece tiotepa şi metaboliţii săi se excretă într-o mică măsură în urină, nu se recomandă modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică Tiotepa nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece tiotepa se metabolizează în principal pe cale hepatică, este necesară prudenţă când tiotepa se administrează la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei hepatice, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul modificărilor tranzitorii ale parametrilor hepatici (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici Administrarea tiotepa nu a fost investigată în mod special la pacienţi vârstnici. Cu toate acestea, în studiile clinice, o proporţie de pacienţi cu vârsta peste 65 de ani au primit aceeaşi doză cumulativă ca şi ceilalţi pacienţi. Nu s-a considerat necesară ajustarea dozei.

Mod de administrare Thiotepa MSN trebuie administrat de un cadru medical calificat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 2-4 ore printr-un cateter venos central. Fiecare flacon de Thiotepa MSN trebuie reconstituit cu 1,5 ml (Thiotepa MSN 15 mg) sau 10 ml (Thiotepa MSN 100 mg) apă sterilă pentru preparate injectabile. Volumul total al flacoanelor reconstituite care urmează a fi administrate trebuie apoi diluat în 500 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) înainte de administrare (1000 ml dacă doza depăşeşte 500 mg). La copii, în cazul în care doza nu depăşeşte 250 mg, poate fi folosit un volum adecvat de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a obţine concentraţia Thiotepa MSN finală între 0,5 şi 1 mg/ml. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului suplimentară înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Se pot produce reacţii topice asociate cu expunerea accidentală la tiotepa. Prin urmare, se recomandă utilizarea de mănuşi la prepararea soluţiei perfuzabile. Dacă soluţia de tiotepa intră accidental în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată a pielii cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă tiotepa intră accidental în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate cu apă din abundenţă (vezi pct. 6.6).

Interacţiuni specifice cu tiotepa Vaccinurile antibacteriene şi cu virusuri vii nu trebuie administrate la un pacient tratat cu un agent chimioterapic imunosupresiv şi trebuie să treacă cel puţin trei luni de la întreruperea terapiei până în momentul vaccinării. Tiotepa pare să fie metabolizat prin CYP2B6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP2B6 (de exemplu, clopidogrel şi ticlopidină) sau CYP3A4 (de exemplu, antimicotice azolice, macrolide, precum eritromicină, claritromicină, telitromicină şi inhibitori de protează) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale tiotepa şi eventual scăderea concentraţiilor metabolitului activ TEPA. Administrarea concomitentă de inductori ai citocromului P450 (cum ar fi rifampicină, carbamazepină, fenobarbital) poate accelera metabolizarea tiotepa, ducând la concentraţii plasmatice crescute ale metabolitului activ. Prin urmare, în timpul administrării concomitente de tiotepa şi aceste medicamente, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic cu atenţie. Tiotepa este un inhibitor slab al CYP2B6 şi, ca urmare, poate creşte concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin CYP2B6, cum ar fi ifosfamidă, tamoxifen, bupropion, efavirenz şi ciclofosfamidă. CYP2B6 catalizează conversia metabolică a ciclofosfamidei în forma sa activă, 4-hidroxiciclofosfamidă (4-OHCP), iar administrarea concomitentă de tiotepa poate determina aşadar scăderea concentraţiilor 4-OHCP active. Prin urmare, trebuie să se asigure monitorizare clinică în timpul administrării concomitente a tiotepa şi acestor medicamente. Administrarea concomitentă este contraindicată Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală generalizată fatală indusă de vaccin. În general, vaccinurile antibacteriene şi cu virusuri vii nu trebuie administrate la un pacient tratat cu un chimioterapic imunosupresiv şi trebuie să treacă cel puţin trei luni de la întreruperea terapiei până în momentul vaccinării. Administrarea concomitentă nu este recomandată Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene): risc de boală sistemică, posibil fatală. Acest risc este mai mare la subiecţii care prezintă deja imunosupresie din cauza afecţiunii preexistente. În schimb trebuie să se utilizeze un vaccin cu virus inactivat ori de câte ori este posibil (poliomielită). Fenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor cauzat de diminuarea absorbţiei digestive a fenitoinei de către medicamentul citotoxic sau risc de creştere a toxicităţii şi de pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic datorită metabolizării hepatice intensificate de către fenitoină. Administrare concomitentă trebuie avută în vedere Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare. Chimioterapicele alchilante, inclusiv tiotepa, inhibă pseudocolinesteraza plasmatică cu 35% - 70%. Acţiunea succinilcolinei poate fi prelungită cu 5 până la 15 minute. Tiotepa nu trebuie administrat concomitent cu ciclofosfamida când ambele medicamente sunt prezente în cadrul aceluiaşi tratament de pregătire. Thiotepa MSN trebuie administrat după încheierea eventualei perfuzii cu ciclofosfamidă. Administrarea concomitentă de tiotepa şi alte medicamente mielosupresive sau mielotoxice (adică, ciclofosfamidă, melfalan, busulfan, fludarabină, treosulfan) poate potenţa riscul de reacţii adverse hematologice datorită suprapunerii profilurilor de toxicitate ale acestor medicamente. Interacţiune comună tuturor medicamentelor citotoxice Ca urmare a creşterii riscului trombotic în caz de neoplazie, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecvent. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în timpul neoplaziei şi potenţiala interacţiune dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită, dacă se decide să se trateze pacientul cu anticoagulante orale, creşterea frecvenţei de monitorizare a INR (raportul normalizat internaţional).

Femeile de vârstă fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi un test de sarcină trebuie efectuat înainte de începerea tratamentului. Pacienţii bărbaţi nu trebuie să procreeze în timpul tratamentului şi timp de un an după încetarea tratamentului (vezi pct. 5.3). Sarcina Nu există date privind utilizarea tiotepa la femeile gravide. În studiile preclinice, s-a demonstrat că tiotepa, ca majoritatea chimioterapicelor alchilante, cauzează letalitate embriofetală şi teratogenitate (vezi pct. 5.3). Prin urmare, tiotepa este contraindicat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă tiotepa se excretă în laptele matern la om. Ca urmare a proprietăţilor sale farmacologice şi potenţialei toxicităţi pentru nou născut / sugarul hrănit la sân, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu tiotepa. Fertilitatea Ca majoritatea chimioterapicelor alchilante, tiotepa ar putea afecta fertilitatea la bărbaţi şi femei. Pacienţii bărbaţi trebuie să solicite crioconservarea spermei înainte de iniţierea terapiei (vezi pct. 5.3).