RCP · THIOTEPA FRESENIUS KABI 15 mg

Administrarea de tiotepa trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în tratamentul de pregătire înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice.

Doze

Tiotepa se administrează în doze diferite, în asociere cu alte medicamente chimioterapice, la pacienţi cu boli hematologice sau tumori solide înainte de HPCT.

Dozele de tiotepa sunt recomandate pacienţilor adulţi, copiilor şi adolescenților în funcţie de tipul de HPCT (cu celule autologe sau alogene) şi de boală.

Adulţi

HPCT CU CELULE AUTOLOGE

Boli hematologice

mg/m2Doza recomandată în bolile hematologice variază de la 125 și zi (3,38 mg/kg și zi) la 300 mg/m2 și zi (8,10 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente mg/m2chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 900 (24,32 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LIMFOM

Doza recomandată variază de la 125 mg/m2 și zi (3,38 mg/kg și zi) la 300 mg/m2 și zi (8,10 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LIMFOMUL SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (SNC) mg/m2Doza recomandată este de 185 și zi (5 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe, fără a depăşi doza cumulativă mg/m2maximă totală de 370 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

MIELOM MULTIPLU

Doza recomandată variază de la 150 mg/m2 și zi (4,05 mg/kg și zi) la 250 mg/m2 și zi (6,76 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Tumori solide

mg/m2Doza recomandată în cazul tumorilor solide variază de la 120 și zi (3,24 mg/kg și zi) la 250 mg/m2 și zi (6,76 mg/kg și zi) împărțită într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 2 şi 5 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente mg/m2chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 800 (21,62 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

CANCER MAMAR mg/m2 mg/m2Doza recomandată variază de la 120 și zi (3,24 mg/kg și zi) la 250 și zi (6,76 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 3 şi 5 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza mg/m2cumulativă maximă totală de 800 (21,62 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

TUMORI SNC

Doza recomandată variază de la 125 mg/m2 și zi (3,38 mg/kg și zi) la 250 mg/m2 și zi (6,76 mg/kg și zi) împărțită într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 3 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

CANCER OVARIAN mg/m2Doza recomandată este de 250 și zi (6,76 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată în 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe, fără a depăşi doza cumulativă mg/m2maximă totală de 500 (13,51 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

TUMORI CU CELULE SEXUALE mg/m2 mg/m2Doza recomandată variază de la 150 și zi (4,05 mg/kg și zi) la 250 și zi (6,76 mg/kg/și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă mg/m2maximă totală de 750 (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

HPCT CU CELULE ALOGENE

Boli hematologice

Doza recomandată în bolile hematologice variază de la 185 mg/m2 și zi (5 mg/kg și zi) la 481 mg/m2 și zi (13 mg/kg și zi) împărțită într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LIMFOM mg/m2Doza recomandată în cazul limfomului este de 370 și zi (10 mg/kg și zi) împărțită în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

MIELOM MULTIPLU mg/m2Doza recomandată este de 185 și zi (5 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire

LEUCEMIE

Doza recomandată variază de la 185 mg/m2 și zi (5 mg/kg și zi) la 481 mg/m2 și zi (13 mg/kg/și zi) împărțită într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

TALASEMIE

Doza recomandată este de 370 mg/m2 și zi (10 mg/kg și zi) împărțită în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Copii şi adolescenţi

HPCT CU CELULE AUTOLOGE

Tumori solide mg/m2 mg/m2Doza recomandată în cazul tumorilor solide variază de la 150 și zi (6 mg/kg și zi) la 350 și zi (14 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a mg/m2depăşi doza cumulativă maximă totală de 1050 (42 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

TUMORI SNC mg/m2 mg/m2Doza recomandată variază de la 250 și zi (10 mg/kg și zi) la 350 și zi (14 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă mg/m2totală de 1050 (42 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

HPCT CU CELULE ALOGENE

Boli hematologice mg/m2 mg/m2Doza recomandată în bolile hematologice variază de la 125 și zi (5 mg/kg și zi) la 250 și zi (10 mg/kg și zi) împărțită într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a mg/m2depăşi doza cumulativă maximă totală de 375 (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LEUCEMIE

Doza recomandată este de 250 mg/m2 și zi (10 mg/kg și zi) împărțită în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m2(10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

TALASEMIE mg/m2 mg/m2Doza recomandată variază de la 200 și zi (8 mg/kg și zi) la 250 și zi (10 mg/kg și zi) împărțită în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza mg/m2cumulativă maximă totală de 250 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

CITOPENIE REFRACTARĂ mg/m2Doza recomandată este de 125 și zi (5 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă mg/m2maximă totală de 375 (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

BOLI GENETICE mg/m2Doza recomandată este de 125 și zi (5 mg/kg și zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

ANEMIE DREPANOCITARĂ

Doza recomandată este de 250 mg/m2 și zi (10 mg/kg și zi) împărțită în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece tiotepa şi metaboliţii săi se excretă într-o mică măsură în urină, nu se recomandă modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Tiotepa nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece tiotepa se metabolizează în principal pe cale hepatică, este necesară prudenţă când tiotepa se administrează la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei hepatice, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul modificărilor tranzitorii ale parametrilor hepatici (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Administrarea tiotepa nu a fost investigată în mod special la pacienţi vârstnici. Cu toate acestea, în studiile clinice, un procent dintre pacienţii cu vârsta peste 65 de ani au primit aceeaşi doză cumulativă ca şi ceilalţi pacienţi. Nu s-a considerat necesară ajustarea dozei.

Mod de administrare

Thiotepa Fresenius Kabi trebuie administrat de un cadru medical calificat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 2-4 ore printr-un cateter venos central.

Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de tiotepa 15 mg trebuie reconstituit cu 1,5 ml apă sterilă pentru preparate injectabile. Volumul total al flacoanelor reconstituite care urmează a fi administrate trebuie apoi diluat în 500 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) înainte de administrare (1000 ml dacă doza depăşeşte 500 mg). La copii, în cazul în care doza nu depăşeşte 250 mg, poate fi folosit un volum adecvat de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a obţine concentraţia finală de tiotepa între 0,5 şi 1 mg/ml. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea suplimentară înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de tiotepa 100 mg trebuie reconstituit cu 10 ml apă sterilă pentru preparate injectabile. Volumul total al flacoanelor reconstituite care urmează a fi administrate trebuie apoi diluat în 500 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) înainte de administrare (1000 ml dacă doza depăşeşte 500 mg). La copii, în cazul în care doza nu depăşeşte 250 mg, poate fi folosit un volum adecvat de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a obţine concentraţia finală de tiotepa între 0,5 şi 1 mg/ml. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea suplimentară înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Pot apărea reacţii topice asociate cu expunerea accidentală la tiotepa. Prin urmare, se recomandă utilizarea de mănuşi la prepararea soluţiei perfuzabile. Dacă soluţia de tiotepa intră accidental în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată a pielii cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă tiotepa intră accidental în contact cu mucoasele, acestea trebuie clătite cu apă din abundenţă (vezi pct. 6.6).

Interacţiuni specifice cu tiotepa Vaccinurile cu virusuri vii şi vaccinurile antibacteriene nu trebuie administrate unui pacient aflat în tratament cu un medicament chimioterapic imunosupresor şi este necesar să fi trecut cel puţin trei luni de la întreruperea terapiei până la momentul vaccinării. Tiotepa pare să fie metabolizat pe calea CYP2B6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP2B6 (de exemplu, clopidogrel şi ticlopidină) sau CYP3A4 (de exemplu, antimicotice azolice, macrolide, precum eritromicină, claritromicină, telitromicină, şi inhibitori de protează) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de tiotepa şi posibil scăderea concentraţiilor metabolitului activ TEPA. Administrarea concomitentă de inductori ai citocromului P450 (cum ar fi rifampicină, carbamazepină, fenobarbital) poate accelera metabolizarea tiotepa, ducând la concentraţii plasmatice crescute ale metabolitului activ. Prin urmare, în timpul administrării concomitente de tiotepa cu aceste medicamente, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic cu atenţie. Tiotepa este un inhibitor slab al CYP2B6 şi, ca urmare, poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe calea CYP2B6, cum ar fi ifosfamidă, tamoxifen, bupropion, efavirenz şi ciclofosfamidă. CYP2B6 catalizează conversia metabolică a ciclofosfamidei în forma sa activă, 4- hidroxiciclofosfamidă (4-OHCP), iar administrarea concomitentă de tiotepa poate determina aşadar scăderea concentraţiilor 4-OHCP active. Prin urmare, trebuie să se asigure monitorizare clinică în timpul administrării concomitente a tiotepa cu aceste medicamente. Contraindicații la administrarea concomitentă Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală indusă de vaccin, generalizată, cu evoluție letală. În general, vaccinurile cu virusuri vii și vaccinurile antibacteriene nu trebuie administrate unui pacient în tratament cu un medicament chimioterapic imunosupresor şi trebuie să treacă cel puţin trei luni de la întreruperea terapiei până la momentul vaccinării. Administrarea concomitentă nu este recomandată Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene): risc de boală sistemică, posibil cu evoluție letală. Acest risc este mai mare la subiecţii care prezintă deja imunosupresie din cauza afecţiunii preexistente. În schimb, trebuie să se utilizeze un vaccin cu virus inactivat ori de câte ori este posibil (poliomielită). Fenitoină: riscul exacerbării convulsiilor ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de către medicamentul citotoxic sau risc de creştere a toxicităţii şi pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic datorită accentuării metabolizării hepatice induse de către fenitoină. Trebuie să se țină seama de administrarea concomitentă cu: Ciclosporină, tacrolimus: care au ca efect imunosupresia excesivă cu risc de limfoproliferare. Chimioterapicele alchilante, care includ tiotepa, inhibă pseudocolinesteraza plasmatică cu 35% - 70%. Astfel, acţiunea succinilcolinei se poate prelungi cu 5 până la 15 minute. Tiotepa nu trebuie administrat în același timp cu ciclofosfamida când ambele medicamente sunt prezente în cadrul aceluiaşi tratament de pregătire. Tiotepa trebuie administrat după încheierea eventualei perfuzii cu ciclofosfamidă. Administrarea concomitentă de tiotepa cu alte medicamente mielosupresoare sau mielotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, melfalan, busulfan, fludarabină, treosulfan) poate potenţa riscul de reacţii adverse hematologice din cauza suprapunerii profilurilor de toxicitate ale acestor medicamente. Interacţiunea comună a tuturor medicamentelor citotoxice Ca urmare a creşterii riscului trombotic în caz de malignitate, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală înaltă a statusului coagulării la pacienții cu cancer şi interacţiunile posibile între anticoagulantele orale şi chimioterapice necesită, dacă se decide să se trateze pacientul cu anticoagulante orale, creşterea frecvenţei de monitorizare a INR (raportul normalizat internaţional).

Femeile de vârstă fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi să efectueze un test de sarcină înaintea începerii tratamentului. Pacienţii bărbaţi nu trebuie să procreeze în timpul tratamentului şi timp de un an după încetarea tratamentului (vezi pct. 5.3). Sarcina Nu există date privind utilizarea tiotepa la femeile gravide. În studiile preclinice, s-a demonstrat că tiotepa, ca majoritatea chimioterapicelor alchilante, induce mortalitate embriofetală şi teratogenitate (vezi pct. 5.3). Prin urmare, tiotepa este contraindicat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă tiotepa se excretă în laptele matern la om. Ca urmare a proprietăţilor sale farmacologice şi potenţialei toxicităţi pentru nou născuți/ sugari, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu tiotepa. Fertilitatea Ca majoritatea medicamentelor alchilante, tiotepa ar putea afecta fertilitatea la bărbaţi şi femei. Pacienţii bărbaţi trebuie să solicite crioconservarea spermei înainte de iniţierea terapiei (vezi pct. 5.3).