RCP · TEPKINLY 4 mg/0,8 ml

Tepkinly trebuie administrat numai sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății specializat în utilizarea terapiilor oncologice. Trebuie să fie disponibilă cel puțin 1 doză de tocilizumab pentru administrare în caz de SEC înainte de administrarea epcoritamab în Ciclul 1. Trebuie să fie disponibil accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab.

Doze

Premedicația și schema de administrare recomandate

Tepkinly trebuie administrat conform următoarei scheme de administrare progresivă descrisă în tabelul 1, în cicluri de 28 de zile, pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B, și în tabelul 2

2 pentru pacienții cu limfom folicular.

Tabelul 1 Schema de administrare progresivă cu 2 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B

Schema de Ciclu de tratament Zile Doză de epcoritamab (mg)a administrare Săptămânal Ciclul 1 1 0,16 mg (doza progresivă 1) 8 0,8 mg (doza progresivă 2) 15 48 mg (prima doză de menținere) 22 48 mg

săptămâni La interval de patru Ciclul 10 și ciclurile 1 48 mg săptămâni ulterioare a 0,16 mg este doza de inițiere, 0,8 mg este doza intermediară și 48 mg este doza de menținere.

Tabelul 2 Schema de administrare progresivă cu 3 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom folicular

Schema de Ciclu de tratament Zile Doză de epcoritamab (mg)a administrare Săptămânal Ciclul 1 1 0,16 mg (doza progresivă 1) 8 0,8 mg (doza progresivă 2) 15 3 mg (doza progresivă 3) 22 48 mg (prima doză de menținere)

săptămâni La interval de patru Ciclul 10 și ciclurile 1 48 mg săptămâni ulterioare a 0,16 mg este doza de inițiere, 0,8 mg este doza intermediară, 3 mg este a doua doză intermediară și 48 mg este doza de menținere.

Tepkinly trebuie administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Detaliile privind premedicația recomandată pentru sindromul de eliberare de citokine (SEC) sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3 Premedicația pentru epcoritamab

Ciclu Pacient care Premedicație Administrare necesită premedicație Ciclul 1 Toți pacienții Dexametazonăb (15 mg oral • Cu 30-120 de minute sau intravenos) sau înaintea fiecărei Prednisolon (100 mg oral sau administrări săptămânale intravenos) sau echivalent de epcoritamab • Și timp de trei zile consecutive după fiecare administrare săptămânală de epcoritamab în Ciclul 1

Ciclu Pacient care Premedicație Administrare necesită premedicație • Difenhidramină • Cu 30-120 de minute (50 mg oral sau înaintea fiecărei intravenos) sau administrări săptămânale echivalent de epcoritamab • Paracetamol (650-1 000 mg oral)

eveniment SEC de gradul 2 sau 3a • Și timp de trei zile consecutive după următoarea administrare de epcoritamab până când epcoritamab este administrat fără apariția ulterioară a unui eveniment SEC de orice grad a Pacienților li se va întrerupe definitiv tratamentul cu epcoritamab după un eveniment SEC de gradul 4. b Dexametazona este corticosteroidul preferat pentru profilaxia SEC pe baza studiului de optimizare GCT3013-01.

Se recomandă în mod deosebit profilaxia împotriva pneumoniei cauzate de Pneumocystis jirovecii (PCP) și a infecțiilor cu virusuri herpetice, în special în timpul utilizării concomitente a steroizilor.

Tepkinly trebuie administrat pacienților hidratați în mod adecvat.

Se recomandă ferm ca toți pacienții să respecte următoarele recomandări privind hidratarea în timpul Ciclului 1, cu excepția cazului în care este contraindicat din punct de vedere medical: • 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore anterioare fiecărei administrări de epcoritamab • Întrerupeți medicamentele antihipertensive timp de 24 de ore înainte de fiecare administrare de epcoritamab • Administrați 500 ml lichide izotonice intravenos (i.v.) în ziua administrării de epcoritamab, înainte de administrarea dozei; ȘI • 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore de după fiecare administrare de epcoritamab.

Pentru pacienții care prezintă un risc crescut de sindrom clinic de liză tumorală (SCLT), se recomandă hidratarea și tratamentul profilactic cu un medicament care reduce acidul uric.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SEC și/sau sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI) și abordați terapeutic conform ghidurilor de practică clinică actuale după administrarea de epcoritamab. Pacienții trebuie consiliați privind semnele și simptomele asociate cu SEC și SNCEI și privind necesitatea de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment (vezi pct. 4.4).

Modificările dozei și abordarea terapeutică a reacțiilor adverse

Sindromul de eliberare de citokine (SEC) Pacienții tratați cu epcoritamab pot dezvolta SEC.

Evaluați pacientul pentru detectarea altor cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale și administrați tratamentul corespunzător. Dacă suspectați un eveniment de SEC, gestionați-l conform recomandărilor din tabelul 4. Pacienții care prezintă un eveniment de SEC trebuie monitorizați frecvent în timpul următoarei administrări programate de epcoritamab.

Tabelul 4 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a SEC

Grada Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab

remiterea evenimentului de Dexametazonab poate fi inițiată SEC

În cazul vârstei înaintate, al încărcăturii tumorale mari, al celulelor tumorale circulante, al febrei refractare la antipiretice • Trebuie luată în considerare terapia anti-citokine, administrarea de tocilizumabd Pentru SEC cu SNCEI concomitent, consultați tabelul 5

remiterea evenimentului de și Dexametazonab trebuie luată în SEC considerare • Hipotensiune arterială care nu necesită vasopresoare Terapia anti-citokine, administrarea de tocilizumabd, este recomandată și/sau În cazul în care SEC este refractar la • Hipoxie care necesită oxigen dexametazonă și tocilizumab: cu debit scăzute, administrat • trebuie să se administreze prin canulă nazală sau imunosupresoare oxigen prin dispozitiv de alternativeg și suflare metilprednisolon 1 000 mg/zi intravenos până la îmbunătățirea clinică

Pentru SEC cu SNCEI concomitent, consultați tabelul 5

Grada Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab

remiterea evenimentului de

sau fără vasopresină mult de 72 de ore, În cazul în care SEC este refractar la epcoritamab trebuie întrerupt și/sau dexametazonă și tocilizumab:

clinică trebuie întrerupt

Pentru SEC cu SNCEI concomitent, consultați tabelul 5

și Dexametazonac trebuie administrată

• Hipotensiune arterială care necesită ≥ 2 vasopresoare Terapia anti-citokine, administrarea de (exceptând vasopresina) tocilizumabd, este recomandată

și/sau În cazul în care SEC este refractar la dexametazonă și tocilizumab: • Hipoxie care necesită • trebuie să se administreze ventilație cu presiune imunosupresoare pozitivă (de ex., CPAP, alternativeg și BiPAP, intubare și ventilație metilprednisolon mecanică) 1 000 mg/zi intravenos până la îmbunătățirea clinică

Pentru SEC cu SNCEI concomitent, consultați tabelul 5 a Grad SEC stabilit conform criteriilor de consens ASTCT b Dexametazona trebuie administrată la o doză de 10-20 mg pe zi (sau echivalentă) c Dexametazona trebuie administrată intravenos, la fiecare 6 ore, la o doză de 10-20 mg d Tocilizumab 8 mg/kg, intravenos, pe un interval de 1 oră (nu se va depăși cantitatea de 800 mg per doză). Repetați administrarea de tocilizumab după minimum 8 ore, conform necesităților. Se vor administra maximum 2 doze într-o perioadă de 24 de ore e Oxigenul cu debit scăzut este definit ca oxigen administrat la un debit < 6 l/minut f Oxigenul cu debit înalt este definit ca oxigen administrat la un debit ≥ 6 l/minut g Riegler L și colab. (2019)

Sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI)

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SNCEI. Trebuie excluse alte cauze ale simptomelor neurologice. Dacă suspectați un eveniment SNCEI, gestionați conform recomandărilor din tabelul 5.

Tabelul 5 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a SNCEI

Grada Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab Gradul 1b Tratament cu dexametazonăd Întrerupeți Scor ICEc 7-9 b tratamentul cu

remiterea SNCEI evenimentului

Fără SEC concomitent: • Nu se recomandă terapia anti-citokine

Pentru SNCEI cu SEC concomitent: • Tratament cu dexametazonăd • Alegeți imunosupresoare alternativee la tocilizumab, dacă este posibil

Gradul 2b Tratament cu dexametazonăf Întrerupeți Scor ICEc 3-6 tratamentul cu

remiterea SNCEI evenimentului

Fără SEC concomitent: • Nu se recomandă terapia anti-citokine

Pentru SNCEI cu SEC concomitent: • Tratament cu dexametazonăf • Alegeți imunosupresoare alternativee la tocilizumab, dacă este posibil

sau Luați în considerare medicamente non-sedative anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la crize convulsiveb, fie: remiterea SNCEI • orice criză convulsivă clinică, focală sau Fără SEC concomitent: generalizată, care dispare • Nu se recomandă terapia anti-citokine rapid, sau Pentru SNCEI cu SEC concomitent: • crize non-convulsive care • Tratament cu dexametazonăg apar pe o Dacă nu răspunde la tratament, electroencefalogramă inițiați tratamentul cu (EEG) și se remit în urma metilprednisolon 1 000 mg/zi intervenției sau

Grada Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab presiune intracraniană ridicată: • Alegeți imunosupresoare alternativee la edem focal/localb, confirmat tocilizumab, dacă este posibil neuroimagisticc

tratamentul cu tratamentul cu sau nivel scăzut de conștiențăb fie: metilprednisolon 1 000 mg/zi epcoritamab • pacientul nu poate fi trezit sau necesită stimuli tactili Luați în considerare medicamente non-sedative puternici sau repetitivi anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la pentru a se trezi, fie remiterea SNCEI • stupoare, comă sau Fără SEC concomitent: • Nu se recomandă terapia anti-citokine crize convulsiveb, fie: • crize convulsive prelungite Pentru SNCEI cu SEC concomitent: care pun în pericol viața • Tratament cu dexametazonăg (> 5 minute), fie o Dacă nu răspunde la tratament, • crize convulsive clinice sau inițiați tratamentul cu electrice repetitive, fără metilprednisolon 1 000 mg/zi revenire la nivelul normal între acestea, • Alegeți imunosupresoare alternativee la sau tocilizumab, dacă este posibil

constatări motoriib: • slăbiciune motorie profundă focală, cum ar fi hemipareza sau parapareza, sau presiune intracraniană ridicată/edem cerebralb, cu semne/simptome cum ar fi: • edem cerebral difuz confirmat neuroimagistic sau • postură de decerebrare sau decorticare, sau • paralizia nervului cranian VI sau • papiloedem sau • triada Cushing a Grad SNCEI stabilit conform criteriilor de consens ASTCT pentru SNCEI b Gradul SNCEI este determinat de cel mai sever eveniment (scor ICE, nivel de conștiență, crize convulsive, constatări motorii, PIC ridicată/edem cerebral) care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze c Dacă pacientul poate fi trezit și puteți efectua evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ICE), evaluați: orientarea (orientarea după an, lună, oraș, spital = 4 puncte), denumirea (numirea a 3 obiecte, de ex., indicați un ceas, stilou, buton = 3 puncte); urmarea comenzilor (de ex., „arată-mi 2 degete” sau „închide ochii și scoate limba” = 1 punct); scrierea (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct) și atenția 8 Grada Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab (numărătoare inversă din zece în zece începând de la 100 = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi trezit și nu se poate efectua evaluarea ICE (SNCEI grad 4) = 0 puncte. d Dexametazona trebuie administrată intravenos, la fiecare 12 ore, la o doză de 10 mg e Riegler L și colab. (2019) f Dexametazona administrată intravenos, la fiecare 12 ore, la o doză de 10-20 mg g Dexametazona administrată intravenos, la fiecare 6 ore, la o doză de 10-20 mg

Tabelul 6 Modificările dozei recomandate pentru alte reacții adverse

pacienții cu infecție activă, până la remiterea infecției • Pentru gradul 4, luați în considerare întreruperea permanentă a epcoritamab

0,5 x 109/l neutrofile este 0,5 x 109/l sau mai mare Trombocitopenie (vezi pct. 4.8) Numărul de trombocite • Întrerupeți epcoritamab până mai mic de 50 x 109/l când numărul de trombocite este 50 x 109/l sau mai mare Alte reacții adverse (vezi pct. Grad 3 sau mai mare • Întrerupeți epcoritamab până 4.8) când toxicitatea se remite la gradul 1 sau la nivelul de referință 1 Bazat pe Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer (NCI CTCAE), versiunea 5.0.

Doză omisă sau amânată

Limfom difuz cu celulă mare B Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru SEC):

• Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau • Dacă au trecut mai mult de 14 zile între doza intermediară (0,8 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau • Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între două doze de menținere (48 mg) După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

Limfom folicular Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru SEC):

• Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau • Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza intermediară (0,8 mg) și a doua doză intermediară (3 mg), sau • Dacă au trecut mai mult de 14 zile între a doua doză intermediară (3 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau • Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între oricare două doze de menținere (48 mg)

După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală. Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca bilirubină totală > 3 ori LSVN și orice AST) iar datele sunt limitate privind pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca bilirubină totală > 1,5-3 ori LSVN și orice AST). Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Tepkinly la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Tepkinly se administrează subcutanat. Trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, preferabil în partea inferioară a abdomenului sau în coapsă. Este recomandată schimbarea locului de injectare din partea stângă în partea dreaptă sau invers, în special în timpul programului de administrare săptămânală (adică ciclurile 1-3).

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Creșterea temporară a anumitor citokine proinflamatorii în urma tratamentului cu epcoritamab poate suprima activitățile enzimei CYP450. La inițierea terapiei cu epcoritamab la pacienții tratați cu substraturi CYP450 cu indice terapeutic îngust, trebuie luată în calcul monitorizarea terapeutică.

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Verificați prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă înainte de a începe tratamentul cu epcoritamab. Sarcina Pe baza mecanismului de acțiune, epcoritamab poate afecta fătul, inclusiv prin limfocitopenia celulelor B și modificări ale răspunsurilor imune normale, dacă este administrat femeilor gravide. Datele provenite din utilizarea epcoritamab la femeile gravide sunt inexistente. Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra funcției de reproducere la animale. Anticorpii IgG1, cum ar fi epcoritamab, pot traversa placenta, ducând la expunere fetală. Informați femeile gravide cu privire la riscul la care este expus fătul. Epcoritamab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaște dacă epcoritamab se excretă în laptele uman și nu se cunosc efectele acestuia asupra secreției laptelui. Deoarece se cunoaște că anticorpii IgG sunt prezenți în lapte, expunerea sugarilor la epcoritamab poate surveni prin alăptare. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Efectul epcoritamab asupra fertilității la femei și la bărbați este necunoscut.