RCP · TENOFOVIR STADA 245 mg

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă privind conduita terapeutică în infecţia cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.

Doze

HIV-1 și hepatită B cronică

Aduți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cu greutatea ≥ 35 kg Doza de Tenofovir Stada recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B cronice este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.

Decizia de tratament la copii și adolescenți trebuie bazată pe analiza atentă a nevoilor individuale ale pacientului și prin raportare la ghidurile actuale privind tratamentul copiilor și adolescenților, inclusiv valoarea informațiilor histologice la momentul inițial. Beneficiile supresiei virale pe termen lung cu terapie continuă, trebuie puse în balanță cu riscul tratamentului prelungit, inclusiv apariția virusului hepatitic B rezistent și incertitudinile privind impactul pe termen lung asupra sistemului osos și toxicitatea renală (vezi pct. 4.4).

Valoarea serică a ALT trebuie să fie crescută în mod persistent timp de cel puțin 6 luni anterior tratamentului la copii și adolescenți cu boală hepatică compensată cauzată de hepatita B cronică cu Ag HBe pozitiv și timp de cel puțin 12 luni la pacienții cu boală cu Ag HBe negativă.

Durata tratamentului la copii și adolescenți cu hepatită B cronică

Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează:

• La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel puţin 12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN VHB cu detectarea anticorpilor anti-HBe în două probe consecutive de ser, la interval de cel puțin 3-6 luni) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie monitorizate periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.

• La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. De asemenea, întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după atingerea supresiei virologice stabile (adică timp de cel puțin 3 ani), cu condiția monitorizării periodice a concentrațiilor serice ale ALT și valorilor ADN VHB după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virologică tardivă. În cazul tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.

La pacienții adulți cu boală hepatică decompensată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți

Sunt utilizate doze reduse de tenofovir disoproxil pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu infecţie cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani. Deoarece Tenofovir Stada este disponibil doar ca 245 mg comprimate filmate, acesta nu este potrivit pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani. Pot fi încercate alte formulări farmaceutice potrivite şi disponibile.

Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1 sau copii cu hepatită cronică B, cu vârsta sub 2 ani, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Doză omisă

Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir Stada şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Tenofovir Stada cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir Stada şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Tenofovir Stada, trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Tenofovir Stada, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie renală.

Adulți

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei 50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc riscurile potențiale. La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă, sunt recomandate ajustări ale intervalelor de dozare.

Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)

Datele limitate provenite din studii clinice susțin posibilitatea administrării a 245 mg de tenofovir disoproxil o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut) Dacă admistrarea unei doze reduse nu este posibilă, poate fi folosit un interval de administrare a dozelor prelungit pentru comprimatele de 245 mg. Administrarea de 245 mg tenofovir disoproxil la fiecare 48 ore poate fi utilizată pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi hemodializați Dacă admistrarea unei doze reduse nu este posibilă, se pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea comprimatelor filmate de 245 mg, după cum urmează:

Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore (administrare de două ori pe săptămână).

Pacienți hemodializați: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.

Aceste ajustări ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează faptul că intervalul prelungit dintre administrări la utilizarea tenofovir disoproxil 245 mg comprimate filmate nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil un răspuns inadecvat. De aceea, trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

*În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.

Nu sunt disponibile recomandări privind schema de dozaj la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/minut.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii cu hepatită B cronică, cu sau fără infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele de Tenofovir Stada trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, împreună cu alimente.

Pentru pacienții care au dificultăți la înghițirea comprimatelor filmate, în situaţii excepţionale, Tenofovir Stada 245 mg comprimate filmate poate fi administrat după dezintegrarea completă a comprimatului în cel puțin 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri și administrat imediat.

Studii de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului, posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este scăzută. Utilizări concomitente nerecomandate Tenofovir Stada nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă. Tenofovir Stada nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil. Didanozină Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1). Medicamente eliminate pe cale renală Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiilor serice de tenofovir şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent. Trebuie evitată utilizarea tenofovir disoproxil în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4). Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea atentă atunci când se administrează concomitent cu tenofovir disoproxil. Alte interacţiuni Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi inhibitorii de protează şi medicamentele antiretrovirale, altele decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.”, şi o dată pe zi prin “q.d.”). Tabelul 1: Interacțiuni între tenofovir disoproxil fumarat și alte medicamente Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică (doză în mg) Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de succinat) ANTIINFECȚIOASE Antiretrovirale Inhibitori de protează Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d. Atazanavir: ASC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) Lopinavir/ritonavir: Fără efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai lopinavir/ritonavir. Tenofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./) Darunavir: Fără efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai darunavir/ritonavir. Tenofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). INRT Didanozină Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină. Administrarea concomitentă tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Expunerea sistemică crescută la didanozină ceea ce poate crește riscul reacțiilor adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori cu evoluție letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacțiuni intracelulare care crește concentrația didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eșec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1. Adefovir dipivoxil ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în acelaşi timp cu adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.4). Entecavir ASC: ↔ Cmax: ↔ Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu entecavir. Agenți antivirali ai virusului hepatitei C Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil(200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipasvir: ASC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir determinate de administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir și atazanavir/ritonavir poate duce la creșterea reacțiilor adverse datorate tenofovir disoproxil, inclusiv tulburări renale. Siguranța tenofovir disoproxil atunci când este utilizat cu ledipasvir/sofosbuvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Această combinație trebuie utilizată cu precauție și cu monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil(200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS- 3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir determinate de administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir și darunavir/ritonavir poate duce la creșterea reacțiilor adverse datorate tenofovir disoproxil, inclusiv tulburări renale. Siguranța tenofovir disoproxil atunci când este utilizat cu ledipasvir/sofosbuvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Această combinație trebuie utilizată cu precauție și cu monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: ASC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Nu se recomandă ajustarea dozei. Creșterea expunerii la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburări renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Cmin: ↔ Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nu se recomandă ajustarea dozei. Creșterea expunerii la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburări renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Rilpivirină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg o dată pe zi) +Dolutegravir (50 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 ASC: ↔ Cmax: ↔ Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția Cmin: ↔ Ledipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 65 % Cmax: ↑ 61 % Cmin: ↑ 115 % renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) +Atazanavir/Ritonavir (300 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Velpatasvir: ASC: ↑ 142 % Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 301 % Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55 % Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir și atazanavir/ritonavir pot potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau obicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4) Cmin: ↑ 39 % Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) +Darunavir/Ritonavir (800 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↓28 % Cmax: ↓ 38 % GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24 % Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 52 % Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir și darunavir/ritonavir pot potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg o dată pe zi/200 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↓ 29 % Cmax: ↓ 41 % GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↑ 63 % Lopinavir: Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir și lopinavir/ritonavir pot potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 42 % Cmin: ↔ cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) +Raltegravir (400 mg de două ori pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 40 % Cmax: ↑ 46 % Cmin: ↑ 70 % Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) +Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38 % GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Se preconizează că administrarea concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir și efavirenz va scădea concentrațiile plasmatice ale velpatasvir. Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53 % Cmax: ↓ 47 % Cmin: ↓ 57 % Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 81 % Cmax: ↑ 77 % Cmin: ↑ 121 % Nu se recomandă administrarea concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir și scheme care conțin efavirenz. Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Rilpivirină/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4) Sofosbuvir/Velpatasvir Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg o dată pe zi)3 + Darunavir (800 mg o dată pe zi) + Ritonavir (100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↑ 143 % Cmax:↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ritonavir: ASC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilapr evir și darunavir/ritonavir pot potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilapr evir și un potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită. Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072 : ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% Nu este necesară ajustarea dozei. Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin:↔ Date generate în cazul administrării de ledipasvir/sofosbuvir în același timp. Administrarea eșalonată (la interval de 12 ore) a furnizat informații similare. Metabolitul predominant circulant al sofosbuvir. Studiu desfășurat cu o doză suplimentară de voxilaprevir 100 mg, pentru a se atinge expunerile la voxilaprevir estimate la pacienții infectați cu VHC. Studii efectuate cu alte medicamente Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirin, rifampicină, tacrolimus, sau contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol. Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovir (vezi pct. 5.2).

Sarcina Un număr mare de date referitoare la femeile gravide (mai mult 1000 de sarcini expuse) nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar. În literatura de specialitate, s-a demonstrat că expunerea la tenofovir disoproxil în al treilea trimestru de sarcină reduce riscul de transmitere a VHB de la mamă la sugar, dacă tenofovir disoproxil este administrat mamelor, pe lângă imunoglobulina hepatitei B, iar sugarilor vaccinul contra hepatitei B. În trei studii clinice controlate, tenofovir disoproxil (245 mg) a fost administrat, o dată pe zi, unui număr de 327 femei gravide cu infecție cronică cu VHB, din săptămâna 28 până în săptămâna 32 de sarcină și până la 1-2 luni postpartum; femeile și sugarii lor au fost monitorizați până la 12 luni după naștere. Din aceste date nu a apărut niciun semnal privind siguranța administrării. Alăptarea În general, dacă nou-născutul este îngrijit în mod adecvat pentru profilaxia hepatitei B la naștere, o mamă cu hepatită B își poate alăpta copilul. S-a demonstrat că tenofovir se excretă în laptele uman în cantități foarte scăzute, iar expunerea sugarilor prin intermediul laptelui matern este considerată neglijabilă. Deși datele pe termen lung sunt limitate, nu au fost raportate reacții adverse la sugarii alăptați, iar mamele infectate cu VHB care utilizează tenofovir disoproxil pot să alăpteze. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca mamele care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.