RCP · TARKA 240 mg/4 mg

Doze

Adulţi

Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită Tarka, o dată pe zi.

Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.

Categorii speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Tarka la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.

Tarka este contraindicat la copii şi adolescenţi (< 18 ani) (vezi şi pct. 4.3).

Vârstnici (peste 65 de ani)

Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici hipertensivi.

Datele farmacocinetice arată că Tarka are biodisponibilitate sistemică mai mare la pacienţii hipertensivi vârstnici comparativ cu cei tineri. La unii pacienţi în vârstă poate apărea mai pronunţat efectul hipotensor (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită Tarka, o dată pe zi, administrată dimineaţa cu cel puţin o jumătate de oră înainte sau după micul dejun şi aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi.

Se recomandă creşterea treptată a dozei componentelor.

Se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă atunci când este cazul din punct de vedere clinic.

Insuficienţă renală

Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală alterată.

Insuficienţă hepatică

Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Tarka este contraindicat pacienţilor care au ciroză hepatică cu ascită (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului Deoarece Tarka conţine verapamil, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos. Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a glicoproteinei P (P-gp). Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase. Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor farmacocinetice: Medicamente administrate în asociere Posibile efecte ale altor medicamente asupra verapamilului şi efecte ale verapamilului asupra altor medicamente Comentarii Alfa blocante Prazosin Creşte Cmax al prazosinului (cu aproximativ 40%) fără efect asupra timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare Efect hipotensiv suplimentar Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi Cmax (cu aproximativ 25%) Antiaritmice Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului plasmatic al flecainidei (cu aproximativ 10%); clearance-ul plasmatic al verapamilului nu este influenţat Vezi secţiunea „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”. Chinidină Scade clearance-ul chinidinei (cu aproximativ 35%). Hipotensiune arterială. La pacienţii cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă poate să apară edem pulmonar. Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare Potenţarea efectului hipotensiv Antihistaminice Teofilină Scade clearance-ul teofilinei (aproximativ 20%) La fumători clearance-ul a fost redus într-o proporţie mai mică (cu aproximativ 11%) Anticonvulsivante Carbamazepină Creşte ASC a carbamazepinei (cu aproximativ 46%) în cazul pacienţilor epileptici, parţial refractari la tratament. Cresc concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei; aceasta poate să determine apariţia reacţiilor adverse ale carbamazepinei, cum sunt: diplopie, cefalee, ataxie şi ameţeli Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale verapamil Antidepresive Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu aproximativ 15%) Nici un efect asupra concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor activi, desipraminei Antidiabetice orale Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi Cmax (cu aproximativ 28%) Antigutoase Colchicină Creşte ASC a colchicinei (de aproximativ 2 ori) si Cmax ( de aproximativ 1,3 ori) Reduceţi doza de colchicină (vezi prospectul colchicinei) Antibiotice Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), Cmax (cu aproximativ 94%) şi biodisponibilitatea orală (cu aproximativ 92%) a verapamilului. Efectul hipotensiv poate fi redus Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Antineoplazice Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi Cmax (cu aproximativ 61%) a doxorubicinei după administrarea orală de verapamil La pacienţii cu carcinom pulmonar cu celule mici Barbiturice Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al verapamilului de aproximativ 5 ori Benzodiazepine şi alte anxiolitice Buspironă Creşte ASC şi Cmax ale buspironei de aproximativ 3, respectiv 4 ori. Midazolam Creşte ASC şi Cmax ale midazolamului de aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori. Beta-blocante Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte ASC şi Cmax ale metoprololui, cu aproximativ 32,5%, respectiv 41% Vezi secţiunea „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”. Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte ASC şi Cmax ale metoprololului, cu aproximativ 65%, respectiv 94% Glicozide tonicardiace Digitoxină Scade clearance-ul total (cu aproximativ 27%) şi clearance-ul extrarenal al digitoxinei (cu aproximativ 29%). Digoxină La subiecţii sănătoşi: creşte Cmax cu aproximativ 44%, creşte concentraţia la

12 ore (cu aproximativ 53%), creşte

concentraţia plasmatică la starea de echilibru cu aproximativ 44%, creşte ASC a digoxinei (cu aproximativ 50%). Se recomandă reducerea dozei de digoxină. De asemenea, vezi secţiunea „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”. Blocantele H2-histaminergice Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu aproximativ 25% şi cu aproximativ 40% pentru izomerul S, respectiv scăderea clearance-ului pentru R- verapamil şi S-verapamil. Cimetidina reduce clearance-ul verapamilului la administrarea intravenoasă a verapamilului. Imunologice/Imunosupresoare Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte concentraţia plasmatică la starea de echilibru, Cmax cu aproximativ 45%. Everolimus Everolimus: creşte ASC (de aproximativ 3,5 ori) şi creşte Cmax (de aproximativ 2,3 ori) Verapamil: creşte concentraţia minimă măsurată înainte de administrarea următoarei doze (de aproximativ 2,3 ori) Pot fi necesare determinări ale concentraţiei şi ajustări ale dozelor pentru everolimus. Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de aproximativ 2,2 ori) Pot fi necesare determinări ale concentraţiei şi ajustări ale dozelor pentru sirolimus. Creşte ASC pentru S-verapamil (de aproximativ 1,5 ori). Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimus. Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază) Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Creşte ASC a verapamilului cu aproximativ 43%. Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei. Creşte ASC pentru verapamil (cu aproximativ 63%) şi C max (cu aproximativ 32%). Simvastatină Creşterea ASC şi Cmax ale simvastatinei de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6 ori. Antagonişti ai serotoninei Almotriptan Creşterea ASC şi Cmax ale almotriptanului cu aproximativ 20%, respectiv 24%. Uricozurice Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul verapamilului, scade biodisponibilitatea cu aproximativ 60%. Efectul hipotensiv al verapamilului poate fi redus. Anticoagulante Dabigatran Se preconizează că administrarea concomitentă de verapamil și dabigatran determină o creștere a concentrațiilor plasmatice de dabigatran. Trebuie exercitată precauție din cauza riscului de sângerare. La administrarea concomitentă de dabigatran etexilat (150 mg) cu verapamil cu administrare orală, Cmax și ASC ale dabigatranului au fost crescute, dar amploarea acestei variații diferă în funcție de momentul administrării și formula de verapamil. Expunerea la dabigatran a fost crescută la administrarea de verapamil 240 mg cu eliberare prelungită (creștere a Cmax cu aproximativ 90% și a ASC cu aproximativ 70%). Se recomandă supravegherea clinică atentă la administrarea de verapamil în asociere cu dabigatran etexilat și mai ales în caz de apariție a sângerărilor, în special la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Alte terapii cardiace Ivabradină Este contraindicată administrarea concomitentă a verapamilului cu ivabradină datorită efectului de potențare a scăderii frecvenței cardiace. (vezi secțiunea ,,Contraindicații’’) Altele Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru R-verapamil cu aproximativ 49% şi cu aproximativ Timpul de înjumătăţire la eliminare şi clearance-ul renal nu 37% pentru S-verapamil, respectiv creşterea Cmax pentru R-verapamil (75%) şi pentru S-verapamil (51%). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi clearance-ul renal nu se modifică. sunt afectate. Prin urmare, sucul de grapefruit nu trebuie ingerat cu verapamil. Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum) Scăderea ASC pentru medicamentul de referinţă cu aproximativ 78% şi cu aproximativ 80% pentru medicamentul de studiu, respectiv scăderea Cmax. Alte interacţiuni medicamentoase ale clorhidratului de verapamil şi informaţii suplimentare despre interacţiunile medicamentoase: Medicamente antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare Cresc efectul hipotensor al Tarka. Agenţi antivirali HIV Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării al unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil. Litiu Neurotoxicitate severă determinată de litiu a fost raportată în timpul administrării concomitente de litiu şi IECA, fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor serice ale litiului. Cu toate acestea, adăugarea în scema de tratament clorhidratului de verapamil la pacienţii aflaţi în tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului seric al litiului. Pacienţii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Beta-blocante intravenoase Beta-blocantele intravenoase nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Tarka (vezi pct. 4.3). Verapamil administrat concomitant cu beta-blocante poate produce tulburări puternice de conducere AV, în unele cazuri bradicardie – de asemenea, poate apărea depresia cardiacă. Miorelaxante Efectul miorelaxantelor (cum sunt blocanţii neuromusculari) poate să fie potenţat. Datele clinice şi studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea blocantelor neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de clorhidrat de verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele medicamentoase sunt administrate concomitent. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Similar tuturor medicamentelor antihipertensive, antiinflamatoarele nesteroidiene (incluzând acidul acetilsalicilic în doză mare administrat în doze antiinflamatoare) poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv al trandaloprilului. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale în cazul în care pacienţilor cărora li se administrează trandalopril le este adăugat sau întrerupt medicamentul antiinflamator nesteroidian. În plus, s-a arătat că AINS şi IECA exercită un efect aditiv de creştere a kaliemiei, în timp ce funcţia renală poate să scadă. Aceste efecte sunt, în principiu, reversibile şi apar la pacienţii cu funcţie renală compromisă. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evitată administrarea IECA în asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene, incluzând acidul acetilsalicilic, cu excepţia situaţiei în care acidul acetilsalicilic este administrat în doză mică ca inhibitor al agregării plachetare. Administrarea în asociere a acidului acetilsalicilic cu verapamil poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse ale acidului acetilsalicilic (poate creşte riscul de sângerare). Alcoolul etilic Creşte concentraţia plasmatică a alcoolului etilic. Creşte riscul de hipotensie. Inhibitori ai reductazei HMG-CoA Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza minimă eficace şi crescută treptat. S-a raportat creşterea riscului de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei în cazul administrării concomitente a verapamil cu doze mari de simvastatină. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină). Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin probabil ca acestea să interacţioneze cu verapamil. Interacţiuni medicamentoase ale trandolapril Deoarece Tarka conţine trandolapril, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos: Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Tarka poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când Tarka este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea Tarka cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric. Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparina În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Blocantele receptorilor angiotensinei II, Aliskiren Datele disponibile din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă a IECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren este asociată cu o frecvenţă mai mare de apariţie a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiunea, hiperkaliemia şi afectarea funcţiei renale (incluzând insuficienţa renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament ce acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii, 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi 5.1 Proprietăţi farmacodinamice). Antidiabetice Ca şi IECA, administrarea concomitentă a antidiabeticelor (insulină sau agenţi hipoglicemianţi) pot cauza potenţarea efectului hipoglicemiant, cu risc mai mare de hipoglicemie. Litiu Trandolaprilul poate reduce eliminarea litiului. Este necesară monitorizarea frecventă a nivelului seric de litiu. Aur Reacţii nitritoide (simptomele includ înroşirea fetei, greaţă, vărsături şi hipotensiune) au fost raportate cu o frecvenţă rară la pacienţi aflaţi în terapie cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă de IECA, inclusiv Tarka. Altele Au fost raportate reacţii anafilactoide la membranele din poliacrilonitril cu flux crescut, utilizate în hemodializă la pacienţii trataţi cu IECA. Ca şi alte antihipertensive din aceeaşi clasă, această combinaţie trebuie evitată atunci când se prescriu IECA la pacienţi cu dializă renală. Efectul hipotensor al anumitor anestezice inhalatorii poate fi înbunătăţit prin administrare de IECA. Alopurinolul, citostaticele sau imunosupresoarele, corticosteroizii sistemici sau procainamida pot creşte riscul de leucopenie, dacă sunt utilizate concomitent cu IECA. Antiacidele pot cauza reducerea biodisponibilităţii IECA. Efectul antihipertensiv al IECA poate fi redus de simpatomimetice. Pacienţii necesită supraveghere atentă. Ca toate antihipertensivele, combinaţia cu antidepresive triciclice şi neuroleptice creşte riscul de hipotensiune ortostatică. Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile medicamentoase - Dantrolen: Nu se recomandă utilizarea concomitentă a verapamilului cu dantrolen. - Narcotice /antipsihotice: poate să apară hipotensiune arterială ortostatică. - Medicamente deprimante ale cordului: folosirea concomitentă a verapamil şi a medicamentelor cardiodepresive, cum ar fi medicamentele care inhibă generarea şi conducerea impulsurilor cardiace (de exemplu blocante beta-adrenergice, antiaritmice, anestezice inhalatorii), pot produce efecte nedorite adiţionale. - Digoxină: utilizarea concomitentă a digoxinei şi a verapamilului a determinat creşterea cu 50-75% a concentraţiei plasmatice a digoxinei, necesitând scăderea dozei de digoxină. - Hipoglicemiante: datorită scăderii glicemiei, în cazuri individuale, poate să fie necesară, în special la începutul tratamentului, ajustarea dozei de antidiabetice sau de Tarka. - S-a demonstrat că unele alimentele scad rata de absorbţie dar nu şi proporţia absorbţiei verapamilului. De aceea, se recomandă administrarea medicamentului cu jumătate de oră înainte de micul dejun (vezi pct.4.2).

Sarcina: Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să schimbe tratamentul cu IECA cu un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunererea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Verapamilul poate inhiba contracţiile, dacă este utilizat în ultima parte a sarcinii. De asemenea, luând în considerare proprietăţile farmacologice, nu pot fi excluse apariţia bradicardiei şi hipotensiunii la făt. Alăptarea Tarka este contraindicat pe perioada alăptării. Verapamilul este excretat în cantităţi mici în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind utilizarea trandolapril în timpul alăptării. Pe perioada alăptării, nu se recomandă utilizarea Tarka, ci este de preferat să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a nou-născutului prematur.