RCP · TALVEY 2 mg/ml

Tratamentul cu TALVEY trebuie inițiat sub îndrumarea și supervizarea unui profesionist din domeniul sănătății care are experiență în tratamentul mielomului multiplu.

TALVEY trebuie administrat de către un profesionist în domeniul sănătății alături de personal medical instruit corespunzător și echipamente medicale adecvate pentru gestionarea reacțiilor severe, inclusiv sindromul de eliberare de citokine (CRS) și toxicitate neurologică, inclusiv sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCESI).

Doze

Premedicația trebuie administrată înaintea fiecărei doze de TALVEY din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei (vezi mai jos). TALVEY trebuie administrat subcutanat într-o schemă de administrare săptămânală sau la fiecare 2 săptămâni conform Tabelului 1. Pacienții care primesc talquetamab conform schemei de administrare săptămânală de 0,4 mg/kg greutate corporală și au obținut un răspuns clinic adecvat, confirmat în cel puțin două evaluări consecutive ale bolii, pot fi luați în considerare pentru trecerea la schema de administrare la fiecare doua săptămâni de 0,8 mg/kg greutate corporală.

Tabelul 1: Dozele recomandate pentru TALVEY Schema de Etapa Ziua Doza de TALVEYa administrare

Schema de creșterea administrare progresivă a Ziua 5b 0,4 mg/kg săptămânală dozei Etapa de Ulterior o dată pe săptămânăc 0,4 mg/kg tratament

Schema de creșterea Ziua 5b 0,4 mg/kg administrare la progresivă a fiecare Ziua 7b 0,8 mg/kg dozei 2 săptămâni Etapa de O dată la fiecare 2 săptămânic 0,8 mg/kg tratament a Dozele se bazează pe greutatea corporală și trebuie administrate subcutanat. b Doza poate fi administrată între 2 și 4 zile de la doza anterioară și până la 7 zile după doza anterioară pentru a permite rezolvarea reacțiilor adverse. c Între dozele săptămânale trebuie păstrate minimum 6 zile, iar între dozele cu administrare la fiecare 2 săptămâni trebuie păstrate minimum 12 zile.

Pacienții trebuie îndrumați să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală și monitorizați timp de 48 de ore după administrarea tuturor dozelor de TALVEY în etapa de administrare cu creșterea progresivă a dozei, pentru a depista semnele și simptomele de CRS și SNCESI (vezi pct. 4.4).

Durata tratamentului Pacienții trebuie tratați cu TALVEY până la o evoluție a bolii sau până se atinge un nivel inacceptabil al toxicității.

Premedicația

Următoarele medicamente trebuie administrate cu 1 până la 3 ore înaintea fiecărei doze de TALVEY din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei, pentru a reduce riscul de CRS (vezi pct. 4.4).

• Corticosteroizi (dexametazonă 16 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos) • Antihistaminice (difenhidramină 50 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos) • Antipiretice (paracetamol 650 până la 1000 mg sau echivalent, administrat oral sau intravenos)

Administrarea premedicației poate fi de asemenea necesară anterior administrării dozelor ulterioare pentru pacienții care repetă administrarea dozele din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TALVEY datorită întârzierilor în administrarea dozelor (vezi Tabelul 2) sau pentru pacienții care au prezentat CRS (vezi Tabelul 3).

Prevenirea infecției Înainte de începerea tratamentului cu TALVEY, trebuie luată în calcul profilaxia pentru prevenirea infecțiilor, conform reglementărilor locale.

Întârzierea administrării dozelor

Dacă o doză de TALVEY este întârziată, tratamentul trebuie reînceput în funcție de recomandările enumerate în Tabelul 2 și trebuie reluată schema corespunzătoare de administrare săptămânală sau la fiecare două săptămâni (vezi Doze de mai sus). Medicamentele de administrat anterior tratamentului trebuie administrate anterior reinițierii tratamentului cu TALVEY, iar pacienții trebuie monitorizați corespunzător.

Tabelul 2: Recomandări pentru reînceperea tratamentului cu TALVEY după întârzierea administrării dozelor

8 zile până la 28 de zile Repetați la 0,06 mg/kg Schema de 0,06 mg/kg Mai mult de 28 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg administrare 8 zile până la 35 de zile Repetați la 0,4 mg/kg săptămânală 0,4 mg/kg 36 de zile până la 56 de zile Reîncepeți la 0,06 mg/kg Mai mult de 56 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg

0,01 mg/kg Mai mult de 7 zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg 8 zile până la 28 de zile Repetați la 0,06 mg/kg 0,06 mg/kg Mai mult de 28 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg Schema de 8 zile până la 35 de zile Repetați la 0,4 mg/kg administrare 0,4 mg/kg 36 de zile până la 56 de zile Reîncepeți la 0,06 mg/kg la fiecare Mai mult de 56 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg 2 săptămâni 14 zile până la 35 de zile Repetați la 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 36 de zile până la 56 de zile Reîncepeți la 0,4 mg/kg Mai mult de 56 de zile Reîncepeți la 0,01 mg/kg * Se utilizează premedicația înaintea reînceperii tratamentului cu TALVEY. După reînceperea tratamentului cu TALVEY, reluați schema de administrare săptămânală sau la fiecare 2 săptămâni, după caz (vezi pct. 4.2).

Modificări ale dozelor din cauza reacțiilor adverse Pentru a gestiona nivelurile de toxicitate legate de tratamentul cu TALVEY, poate fi necesară întârzierea administrării dozelor (vezi pct. 4.4). Pentru recomandări privind reînceperea tratamentului cu TALVEY după o întârziere a administrării dozelor, vezi Tabelul 2.

Pentru recomandări privind acțiunile de gestionare a CRS și a SNCESI, vezi Tabelele 3 și 4. Pentru recomandări privind modificarea dozelor din cauza reacțiilor adverse, vezi Tabelul 6.

Sindrom de eliberare de citokine (CRS) CRS trebuie identificat pe baza simptomelor clinice (vezi pct. 4.4). Alte cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale trebuie evaluate și tratate. În cazul unei suspiciuni de CRS, tratamentul cu TALVEY trebuie amânat până la remiterea CRS, iar abordarea terapeutică trebuie să fie conformă cu recomandările din Tabelul 3. Trebuie administrată terapie de susținere pentru CRS, care poate include terapie intensivă pentru CRS sever sau care poate pune viața în pericol. Trebuie luată în considerare efectuarea de teste de laborator pentru a monitoriza coagularea intravasculară diseminată (CID), parametrii hematologici, precum și funcția pulmonară, cardiacă, renală și hepatică.

Tabelul 3 Recomandări pentru abordarea terapeutică a CRS Acțiuni legate de Grad CRSa Tocilizumaba Corticosteroizic TALVEY Gradul 1 Amânați administrarea Poate fi luat în Nu este cazul TALVEY până la considerare. Temperatura ≥ 38°Cd remiterea CRS.

Administrați medicamentele preliminare înainte de următoarea doză de TALVEY.

următoarea doză de de oxigen, se repetă

timpul monitorizării. gradul 1 sau mai puțin, Se limitează apoi se va reduce doza administrarea la treptat, în decurs de maximum 3 doze în 3 zile. decurs de 24 de ore; numărul maxim total de doze este 4. Gradul°3 Durată < 48 de ore Se administrează Dacă nu se ameliorează, tocilizumab 8 mg/kg se administrează

doza de 800 mg). 1 mg/kg de două ori pe zi

necesar. treptat în decurs de 3 zile. Se limitează administrarea la maxim 3 doze în decurs de 24 de ore; numărul maxim total de doze este 4.

doza de 800 mg). timp de 3 zile, la • Hipotensiune aprecierea medicului. arterială care necesită Dacă pacientul nu

sau la creșterea considerare

exemplu, presiune administrarea de pozitivă continuă în tocilizumab la interval de căile respiratorii, 8 ore, după cum este [CPAP], presiune necesar. pozitivă în căile respiratorii pe două Se limitează niveluri [BiPAP], administrarea la maxim 3 intubarea și ventilarea în decurs de 24 de ore; mecanică) numărul maxim total de doze este 4. a În funcție de clasificarea CRS a ASTCT (Lee et al 2019). b Pentru mai multe detalii, consultați informațiile de prescriere pentru tocilizumab. c Tratați CRS fără reacție conform ghidurilor instituționale. d Atribuită CRS. Este posibil ca febra să nu apară concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții precum terapia cu antipiretice sau anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau corticosteroizi). e Canula nazală cu flux redus are un debit ≤ 6 l/minut, iar canula nazală cu flux ridicat are un debit > 6 l/minut.

Toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI La apariția primului semn de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI, administrarea de TALVEY trebuie amânată și trebuie luată în considerare evaluarea neurologică. Trebuie eliminate alte cauze ale simptomelor neurologice. Trebuie administrată terapie de susținere, care poate include terapie intensivă pentru SNCESI sever sau care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.4). Recomandările pentru abordarea terapeutică a SNCESI sunt prezentate pe scurt în Tabelul 4.

Tabelul 4 Recomandări pentru abordarea terapeutică a SNCESI

Tabelului 3. neurologice și se va lua în Scor ECIc 7-9 considerare realizarea unui Se monitorizează simptomele consult neurologic și a unei sau nivel scăzut de conștiențăd: neurologice și se va lua în considerare evaluări neurologice, la trezire spontană. realizarea unui consult neurologic și a aprecierea medicului. unei evaluări neurologice, la aprecierea medicului. Se amână administrarea TALVEY până la remiterea SNCESI.

Se va lua în considerare administrarea de medicamente non-sedative, anti- convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor.

Gradul°2 Se administrează tocilizumab conform Se administrează Tabelul 3 pentru abordarea terapeutică dexametazonăe 10 mg intravenos Scor ECIc 3-6 a CRS. la fiecare 6 ore. Se continuă administrarea dexametazonei

administrează dexametazonăe 10 mg reduce progresiv doza intravenos la fiecare 6 ore, dacă nu administrată. sunt administrați deja alți corticosteroizi. Se continuă administrarea dexametazonei până la remiterea până la gradul 1 sau mai puțin, apoi se reduce progresiv doza administrată. Se amână administrarea TALVEY până la remiterea SNCESI.

Se va lua în considerare administrarea de medicamente non-sedative, anti- convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. Se vor lua în considerare consultul neurologic și consultarea altor specialiști pentru evaluări suplimentare, după caz.

Monitorizați pacientul timp de 48 de ore după următoarea doză de TALVEY. Instruiți pacienții să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală în timpul monitorizării. Gradul 3 Se administrează tocilizumab conform Se administrează Tabelul 3 pentru gestionarea CRS. dexametazonăe 10 mg intravenos Scor ECIc 0-2 la fiecare 6 ore. Se continuă

efectua evaluarea] administrarea dexametazonei până când se ajunge la gradul 1 sau mai sau nivel scăzut de conștiențăd: puțin, apoi se reduce progresiv doza trezire doar la stimuli tactil, administrată. Se va lua în considerare administrarea de medicamente non-sedative, anti- sau convulsiid, fie: convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. Se • orice convulsie cu vor lua în considerare consultul neurologic și consultarea altor specialiști manifestare clinică, focală pentru evaluări suplimentare, după caz. sau generalizată, care se ameliorează rapid, sau Prima ocurență: • atacuri non-convulsive pe Se amână administrarea TALVEY până la remiterea SNCESI. electroencefalogramă (EEG) care se ameliorează Monitorizați pacientul timp de 48 de ore după următoarea doză de prin intervenție, TALVEY. Instruiți pacienții să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală în timpul monitorizării. sau presiune intracraniană crescută: edem focal/local Recurent: vizibil la neuroimagisticăd. Tratamentul cu TALVEY se oprește definitiv.

Gradul 4 Se administrează tocilizumab conform Se administrează Tabelului 3 pentru abordarea dexametazonăe 10 mg intravenos Scorc ECI 0 terapeutică a CRS. și se va repeta administrarea (Pacientul nu poate fi stimulat dozei la fiecare 6 ore. Se

repetă doza la fiecare 6 ore. Se ajunge la gradul 1 sau mai puțin,

• pacientul nu poate fi mai puțin, apoi se reduce progresiv stimulat sau necesită o doza administrată. Alternativ, se ia în considerare stimulare tactilă repetitivă administrarea intravenoasă de

metilprednisolon 1000 mg pe zi ameliorează, se procedează ca sau convulsiid, fie: împreună cu prima doză de mai sus. • convulsii prelungite tocilizumab și se continuă cu (> 5 minute) care pot pune metilprednisolon 1000 mg intravenos viața în pericol, sau pe zi timp de 2 zile sau mai mult. • convulsii repetitive cu Tratamentul cu TALVEY se oprește definitiv. manifestare clinică sau electrică fără revenire la Se va lua în considerare administrarea de medicamente non-sedative, anti- starea inițială între convulsive (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. Se convulsii, vor lua în considerare consultul neurologic și consultarea altor specialiști pentru evaluări suplimentare, după caz. sau rezultate motoriid: • deficit motoriu focal cum În cazul hipertensiunii craniene/edemului cerebral, consultați ghidurile ar fi hemipareza sau instituționale pentru abordarea terapeutică. parapareza,

fie presiune intracraniană crescută/edem cerebrald, cu semne/simptome precum: • edem cerebral difuz la investigația neuroimagistică sau • postură de decerebrare sau decorticalizare sau • paralizie a nervului cranian VI sau • edem papilar sau • triada Cushing. b Abordarea terapeutică este determinată de cel mai sever eveniment care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze. b Clasificarea SNCESI din 2019 a ASTCT. c Dacă pacientul poate fi stimulat și este apt să efectueze evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI), se evaluează: Orientarea (orientarea față de an, lună, oraș, spital = 4 puncte); Numire (numește 3 obiecte, de exemplu, arată spre ceas, stilou, buton = 3 puncte); Urmarea comenzilor (de exemplu, „Arată-mi 2 degete” sau „Închide ochii și scoate limba” = 1 punct); Scriere (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct) și Atenție (numără în ordine descrescătoare din zece în zece de la 100 = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi stimulat și nu este apt să efectueze evaluarea ECI (SNCESI de grad 4) = 0 puncte. d Nu poate fi atribuit(ă) niciunei alte cauze. e Toate referirile la administrarea dexametazonei înseamnă dexametazonă sau echivalent.

Tabelul 5: Recomandări pentru abordarea terapeutică a toxicității neurologice (excluzând SNCESI)

neurologicăa simptomele toxicității neurologice se rezolvă sau se (excluzând stabilizează.b SNCESI) Grad 2 • Ȋntrerupeți administrarea TALVEY până când Grad 3 (prima apariție) simptomele toxicității neurologice se ameliorează până la gradul 1 sau mai puțin.b • Asigurați terapie de susținere. Grade 3 (Recurent) • Opriți definitiv tratamentul cu TALVEY. Grade 4 • Asigurați terapie de susținere, care poate include îngrijire intensivă. a Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versiunea 4.03. b Vezi Tabelul 2 pentru recomandări privind reluarea administrării TALVEY după întreruperi în administrare.

Alte reacții adverse Recomandările privind modificarea dozelor din cauza altor reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Recomandări privind modificarea dozelor din cauza altor reacții adverse

(vezi pct. 4.4) tratament cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pacienților cu infecții active. • Se amână administrarea de TALVEY în timpul etapei de tratament cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei până la remiterea infecției. Grad 3-4 • Se amână administrarea de TALVEY în timpul etapei de tratament până la ameliorarea infecției până la gradul 2 sau un grad mai bun.

de 0,5 × 109/l 0,5 × 109/l sau mai mare. Neutropenie febrilă • Se amână administrarea de TALVEY până când numărul absolut de neutrofile este de 1,0 × 109/l sau mai mare și se remite febra. Hemoglobină mai mică • Se amână administrarea de TALVEY până de 8 g/dl când nivelul de hemoglobină este de 8 g/dl sau mai mare. Număr de trombocite • Se amână administrarea de TALVEY până mai mic de 25000/µl când numărul de trombocite este de 25000/µl sau mai mare și nu există dovezi de sângerare. Număr de trombocite între 25000/µl și 50000/µl însoțit de sângerare Toxicitate orală, inclusiv Toxicitatea nu răspunde Se întrerupe administrarea de TALVEY până la scădere în greutate la terapia de susținere stabilizare sau ameliorare și se ia în considerare (vezi pct. 4.4) reînceperea schemei de administrare modificată după cum urmează: • Dacă doza curentă este de 0,4 mg/kg săptămânal, modificați la 0,4 mg/kg la fiecare două săptămâni • Dacă doza curentă este de 0,8 mg/kg la fiecare două săptămâni, modificați la 0,8 mg/kg la fiecare patru săptămâni

Reacții cutanate, inclusiv Grad 3-4 • Se amână administrarea de TALVEY până la tulburări ale unghiilor ameliorarea reacției adverse până la gradul 1 (vezi pct. 4.4) sau până la nivelul inițial. Alte reacții adverse non- Grad 3-4 • Se amână administrarea de TALVEY până la hematologicea ameliorarea reacției adverse până la gradul 1 (vezi pct. 4.8) sau până la nivelul inițial. a Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versiunea 4.03.

Categorii speciale de pacienți

Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date privind utilizarea relevantă a TALVEY la copii și adolescenți pentru tratamentul mielomului multiplu.

Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Nu este recomandată ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este recomandată ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Sunt disponibile date limitate de la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă.

Mod de administrare

TALVEY este folosit pentru administrare prin injecție subcutanată.

Volumul necesar de TALVEY trebuie injectat în țesutul subcutanat al abdomenului (loc de injectare preferat). Alternativ, TALVEY poate fi injectat în țesutul subcutanat din alte locuri (de exemplu, coapsă). Dacă sunt necesare mai multe injecții, injecțiile cu TALVEY trebuie administrate la o distanță de cel puțin 2 cm.

TALVEY nu trebuie injectat în zone unde există tatuaje sau cicatrici sau în zone unde pielea este înroșită, învinețită, sensibilă, întărită sau nu este intactă.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Femei cu potențial fertil/Contracepția la femei
Înainte de inițierea tratamentului cu TALVEY, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu
potențial fertil.
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul
tratamentului și timp de 3 luni după doză finală de TALVEY.
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea TALVEY la femeile gravide și nici date de la animale
pentru evaluarea riscurilor asociate TALVEY în sarcină. Se știe faptul că anticorpii umani IgG
traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Prin urmare, talquetamab are potențialul de a fi
transmis de la mamă la fetusul aflat în curs de dezvoltare. Nu se cunosc efectele TALVEY asupra
fătului aflat în curs de dezvoltare. Prin urmare, TALVEY nu este recomandat femeilor însărcinate sau
femeilor cu potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive.
Dacă TALVEY este administrat în timpul sarcinii, la nou-născuți se poate aștepta un răspuns imun
redus la vaccinuri. Prin urmare, vaccinările la nou-născuți cu vaccinuri vii precum vaccinul BCG
trebuie amânate până la 4 săptămâni.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă talquetamab se excretă în laptele uman. Datorită potențialului apariției reacțiilor
adverse grave datorate TALVEY la sugarii alăptați, pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul
tratamentului cu TALVEY și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date pentru efectul talquetamab asupra fertilității. Efectele talquetamab asupra
fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în studii la animale.