RCP · TALIDOMIDA ACCORD 50 mg

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat de medici cu experiență în administrarea medicamentelor imunomodulatoare sau chimioterapice și cu înțelegerea completă a riscurilor tratamentului cu talidomidă și a cerințelor de monitorizare (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, administrată oral.

Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).

Tabelul 1: Dozele pentru inițierea tratamentului cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison Vârsta (ani) NAN* (/µl) Număr de a,b Talidomidă Melfalan c,d,e Prednison f

trombocite (/µl) ≤ 75 ≥ 1500 ȘI ≥ 100000 200 mg pe zi 0,25 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi 1 ≤ 75 < 1500 dar SAU < 100000 dar 200 mg pe zi 0,125 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi ≥ 1000 ≥ 50000

≥ 1000 ≥ 50000 *NAN: Număr absolut de neutrofile a Doza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, în Zilele 1-42 ale fiecărui ciclu de 42 zile. b Datorită efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoaște că administrarea înainte de culcare îmbunătățește tolerabilitatea

generală. c Doza de melfalan se administrează o dată pe zi, în Zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 42 zile. d Doza de melfalan se reduce cu 50% în caz de insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei: ≥ 30 dar < 50 ml/min) sau

severă (ClCr: < 30 ml/min). e Doza zilnică maximă de melfalan: 24 mg (subiecți cu vârsta ≤ 75 ani) sau 20 mg (subiecți cu vârsta > 75 ani). f Doza de prednison se administrează o dată pe zi, în Zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 42 zile.

Pacienții trebuie monitorizați pentru: evenimente tromboembolice, neuropatie periferică, reacții cutanate severe, bradicardie, sincopă, somnolență, neutropenie și trombocitopenie (vezi pct. 4.4 și 4.8). Poate fi necesară întârzierea administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei, în funcție de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie).

Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul își poate administra doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ora obișnuită de administrare a unei doze la, pacientul nu trebuie să mai administreze doza omisă, dar trebuie să își administreze următoarea doză, la ora obișnuită, în ziua următoare.

Evenimente tromboembolice Tromboprofilaxia trebuie administrată cel puțin în primele 5 luni de tratament, în special la pacienți cu factori de risc trombotic suplimentari. Trebuie recomandate medicamente antitrombotice profilactice, cum sunt heparinele cu greutate moleculară mică sau warfarina. Decizia de a lua măsuri profilactice antitrombotice trebuie să fie luată după o evaluare atentă a factorilor de risc individuali ai pacientului (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Dacă pacientul prezintă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie începută terapia anticoagulantă standard. După ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant și toate complicațiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu talidomidă poate fi reînceput cu doza inițială, însă numai după efectuarea unei evaluări a riscurilor și beneficiilor. Pacientul trebuie să continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu talidomidă.

Neutropenie Numărul celulelor sanguine albe și variațiile acestor numere trebuie monitorizate permanent, în conformitate cu recomandările oncologice, în special la pacienții care pot fi mai predispuși la neutropenie. Poate fi necesară întârzierea administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei, în funcție de gradul NCI CTC.

Trombocitopenie Numărul trombocitelor trebuie monitorizat permanent, în conformitate cu recomandările oncologice. Poate fi necesară administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei, în funcție de gradul NCI CTC.

Neuropatie periferică Modificarea dozei din cauza neuropatiei periferice este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Modificări recomandate ale dozei pentru neuropatie asociată cu utilizarea de talidomidă în tratamentul de primă linie al mielomului multiplu

Gravitatea neuropatiei Modificarea dozei și a schemei de tratament

Gradul 1 (parestezie, astenie și/sau Continuarea monitorizării pacientului cu examinarea pierdere a reflexelor) fără pierderea clinică. Se va lua în considerare reducerea dozei dacă funcțiilor simptomele se agravează. Pe de altă parte, reducerea dozei nu este neapărat urmată de o ameliorare a simptomelor. Gradul 2 (interferează cu funcțiile, dar nu Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului și cu activitățile zilnice) continuarea monitorizării pacientului împreună cu examinare clinică și neurologică. Dacă nu apar îmbunătățiri sau dacă statusul neuropatiei se agravează, se întrerupe tratamentul. Dacă neuropatia a fost rezolvată până la Gradul 1 sau mai mult, tratamentul poate fi reînceput, dar numai dacă raportul risc/beneficiu este favorabil. Gradul 3 (interferează cu activitățile zilnice) Se întrerupe tratamentul. Gradul 4 (neuropatie care provoacă invaliditate) Se întrerupe tratamentul.

Reacții alergice și reacții cutanate severe În caz de erupție cutanată tranzitorie de gradele 2-3, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea administrării de talidomidă. Administrarea talidomidei trebuie încetată în caz de angioedem, reacție analifactică, erupție cutanată tranzitorie de gradul 4, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) și nu trebuie reluată după încetarea administrării din cauza acestor reacții.

Pacienți vârstnici Nu se recomandă modificări ale dozelor pentru pacienții vârstnici cu vârsta ≤ 75 ani. Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu talidomidă este de 100 mg pe zi. Doza inițială de melfalan se reduce pentru vârstnicii cu vârsta > 75 ani, în funcție de rezerva de măduvă osoasă și funcția renală la momentul inițierii tratamentului. Doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu melfalan este cuprinsă între 0,1 și 0,2 mg/kg pe zi, conform rezervei de măduvă osoasă, împreună cu o reducere suplimentară de 50% a dozei în caz de insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei: ≥ 30 dar < 50 ml/minut) sau severă (ClCr: < 30 ml/minut). Doza zilnică maximă de melfalan este de 20 mg la pacienții cu vârsta > 75 ani (vezi Tabelul 1).

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică Talidomidă Accord nu a fost studiat, în mod specific, la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Nu sunt disponibile recomandări privind dozele specifice pentru aceste grupe de pacienți. Pacienții cu insuficiență de organ severă trebuie să fie monitorizați cu atenție pentru a detecta reacțiile adverse.

Copii și adolescenți Talidomidă Accord nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de mielom multiplu.

Mod de administrare Talidomidă Accord trebuie administrat într-o singură doză, înainte de culcare, pentru a reduce impactul somnolenței. Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite (vezi pct. 6.6).

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Talidomida este un substrat slab pentru izoenzimele citocromului P450 și, prin urmare, sunt puțin probabile interacțiuni importante din punct de vedere clinic cu medicamentele care sunt inhibitori și/sau inductori ai acestui sistem enzimatic. Hidroliza non-enzimatică a talidomidei, ca principal mecanism de clearance, sugerează faptul că posibilitatea interacțiunilor medicamentoase este scăzută în cazul talidomidei. Potențarea efectelor sedative ale altor medicamente Talidomida are proprietăți sedative și, în consecință, poate crește gradul de sedare indus de anxiolitice, hipnotice, antipsihotice, antihistaminice H1, opioide, barbiturice și alcool etilic. Se impun precauții în cazul administrării de talidomidă concomitent cu medicamente care determină somnolență. Efect bradicardic Din cauza potențialului talidomidei de a determina bradicardie, se impune precauție când se administrează medicamente care au același efect farmacodinamic cum sunt substanțele active care induc torsada vârfurilor, beta-blocantele sau medicamentele anticolesterazice. Medicamente despre care se cunoaște că determină neuropatie periferică Medicamentele despre care se cunoaște că sunt asociate cu neuropatia periferică (de exemplu vincristină și bortezomib) trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administrează talidomidă. Contraceptive hormonale Talidomida nu interacționează cu contraceptivele hormonale. La 10 femei sănătoase s-au studiat profilurile farmacocinetice ale noretindronei și etinilestradiolului după administrarea unei doze unice de 1,0 mg acetat de noretindronă și 0,75 mg etinil estradiol. Rezultatele obținute în cazul administrării cu sau fără utilizarea concomitentă a dozei de talidomidă 200 mg pe zi au fost similare, la starea de echilibru. Cu toate acestea, utilizarea contraceptivelor hormonale combinate nu este recomandată, din cauza riscului crescut de boală venoasă tromboembolică. Warfarină Administrarea unor doze repetate de talidomidă 200 mg zilnic, timp de 4 zile nu a avut niciun efect asupra raportului internațional normalizat (INR) la voluntari sănătoși. Cu toate acestea, din cauza riscului crescut de tromboză la pacienții cu neoplasm și a eventualei metabolizări accentuate a warfarinei în cazul utilizării concomitente cu corticosteroizi, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor INR în timpul tratamentului cu asocierea talidomidă-prednison, cât și în primele săptămâni după încheierea acestui tratament. Digoxină Talidomida nu interacționează cu digoxina. La 18 voluntari sănătoși de sex masculin administrarea repetată a unor doze de talidomidă 200 mg nu a avut niciun efect aparent asupra farmacocineticii unei doze unice de digoxină. În plus, administrarea unei doze unice de 0,5 mg digoxină nu a avut niciun efect aparent asupra farmacocineticii talidomidei. Nu se cunoaște dacă efectul va fi diferit la pacienții cu mielom multiplu.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, inclusiv în timpul întreruperilor administrării dozei, și până la cel puțin 4 săptămâni după încheierea tratamentului cu talidomidă (vezi pct. 4.4). În cazul în care o pacientă aflată în tratament cu talidomidă rămâne gravidă, tratamentul trebuie oprit imediat, iar pacienta trebuie îndrumată să se adreseze unui medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Deoarece talidomida se regăsește în spermă, ca măsură de precauție, toți pacienții de sex masculin trebuie să utilizeze prezervative pe durata tratamentului, în timpul întreruperii administrării dozei și timp de cel puțin 7 zile după încetarea tratamentului când au contact sexual cu o gravidă sau cu o femeie aflată la vârsta fertilă, care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace. Acest lucru este valabil chiar dacă bărbatului i-a fost efectuată o vasectomie. În cazul în care partenera unui pacient de sex masculin tratat cu talidomidă rămâne gravidă, partenera trebuie îndrumată să se adreseze unui medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Sarcina Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii (vezi pct. 4.3). Talidomida este o substanță cu efect teratogen puternic la om, deoarece induce cu frecvență mare (aproximativ 30%) malformații congenitale severe și malformații congenitale care pun în pericol viața cum sunt: ectromelie (amelie, focomelie, hemimelie) a membrelor superioare și/sau inferioare, microtie cu malformații ale conductului auditiv extern (închis sau absent), leziuni ale urechii medii și interne (mai puțin frecvente), leziuni oculare (anoftalmie, microftalmie), afecțiuni congenitale cardiace, malformații renale. Au fost descrise și alte malformații mai puțin frecvente. Alăptarea Nu se cunoaște dacă talidomida este excretată în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat excreția talidomidei în lapte. În consecință, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu talidomidă. Fertilitatea Un studiu la iepuri a demonstrat că nu există nicio influență asupra indicilor de fertilitate la masculi și femele, deși la masculi s-a observat degenerare testiculară.