RCP · TAFINLAR 50mg

Tratamentul cu dabrafenib trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Selectarea pacienților

Înaintea tratamentului cu dabrafenib, pacienților trebuie să li se confirme prezenţa mutaţiei BRAF V600 la nivelul tumorii, printr-o evaluare efectuată cu un dispozitiv medical de diagnostic in vitro (IVD) cu marcaj CE, conceput în acest scop. În cazul în care nu este disponibil un dispozitiv IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un alt test validat.

Doze

La adulți, doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi, indiferent de greutatea corporală.

La adolescenți (cu vârsta de 12 până la <18 ani) cu melanom, doza recomandată de dabrafenib este stabilită în funcție de greutatea corporală (vezi și Tabelul 1):

• 75 mg dabrafenib de două ori pe zi pentru o greutate corporală de 26 până la 37 kg

• 100 mg dabrafenib de două ori pe zi pentru o greutate corporală de 38 până la 50 kg

• 150 mg dabrafenib de două ori pe zi pentru o greutate corporală de 51 kg sau mai mult

Doza recomandată de dabrafenib capsule la pacienții cu greutate corporală sub 26 kg nu a fost stabilită.

Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru trametinib pentru informații privind doza recomandată de trametinib, atunci când acesta este utilizat în asociere cu dabrafenib.

Durata tratamentului

Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai prezintă beneficii terapeutice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile (vezi Tabelul 2). În contextul tratamentului adjuvant al melanomului, pacienții trebuie tratați pentru o perioadă de 12 luni dacă nu are loc recidiva bolii sau dacă nu apare toxicitate inacceptabilă.

Doze omise

În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.

Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, doza de trametinib trebuie administrată numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză

Modificarea dozei

Capsulele de dabrafenib sunt disponibile în două versiuni, de 50 mg şi 75 mg, pentru o gestionare eficientă a situaţiilor în care se impune modificarea dozei.

Gestionarea reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozei sau întreruperea temporară/oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 şi 2).

Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului nu este recomandată în cazul reacţiilor adverse asociate carcinomului cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) sau unui melanom primar nou apărut (vezi pct. 4.4).

Nu sunt necesare modificări ale dozei în tratamentul uveitei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaței oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel (vezi pct. 4.4).

Reducerile recomandate ale dozei şi recomandările privind modificarea dozei sunt menţionate în Tabelele 1, respectiv 2.

Tabelul 1 Reduceri recomandate ale dozei

Tabelul 2 Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror reacții adverse (RA) (excluzând febra)

Atunci când reacţiile adverse ale unui individ sunt controlate în mod eficient, poate fi luată în considerare o creştere a dozei cu acelaşi nivel utilizat şi pentru reducerea acesteia. Doza de dabrafenib nu trebuie să depăşească doza inițială recomandată, indicată în Tabelul 1.

Febră

Dacă temperatura unui pacient este ≥38ºC, tratamentul trebuie întrerupt (tratamentul cu dabrafenib, atunci când este utilizat în monoterapie, și tratamentul cu dabrafenib și trametinib, atunci când sunt administrate în asociere). În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt la apariția primului simptom alfebrei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor în vigoare (vezi pct. 4.4). Administrarea dabrafenib sau administrarea dabrafenib și trametinib, atunci când sunt utilizate în asociere, trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 de ore, fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei dacă febra este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.

Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau întrerupte temporar sau definitiv. Când sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente, excepțiile sunt detaliate mai jos pentru uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), reducerea fracției de ejecție ventriculară stângă (LVEF), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar al retinei (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).

Excepții privind modificările dozei (în cazurile în care se reduce numai doza uneia dintre terapii) pentru reacții adverse selectate

Uveită

Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei atât timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată după ce este redusă cu o treaptă de dozare. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Neplazii non-cutanate cu mutație RAS

Se vor avea în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată, cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă Dacă dabrafenib este utilizat în asociere cu trametinib și în condițiile unei scăderi absolute, asimptomatice de >10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază apărut și fracția de ejecție este sub limita de jos a normalului (LJN), vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib.

Ocluzia venei retiniene (OVR) și dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) Dacă pacienții raportează tulburări vizuale noi, cum sunt reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea vederii în orice moment în timpul terapiei combinate cu dabrafenib și trametinib, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazuri confirmate de OVR sau DEPR.

Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită

La pacienții suspectați de BPI sau pneumonită, tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib, inclusiv pacienților care prezintă simptome și semne pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazurile de BPI sau pneumonită.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Metabolizarea la nivelul ficatului şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

Rasă

Au fost colectate date limitate privind siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la pacienţii non-caucazieni. Analiza farmacocinetică populaţională nu a evidenţiat diferenţe semnificative privind farmacocinetica dabrafenib între pacienţii asiatici şi caucazieni. Nu este necesară ajustarea dozei de dabrafenib la pacienţii asiatici.

Vârstnici

Nu este necesară o modificare a dozei iniţiale la pacienţii cu vârsta >65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib capsule la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost stabilite, cu excepția adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă, cu melanom. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Tafinlar este pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib.

Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceeași oră în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.

Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă.

Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.

Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pentru informații privind modul de administrare când este administrat în asociere cu dabrafenib.

Efectele altor medicamente asupra dabrafenib Dabrafenib este un substrat al enzimelor metabolice CYP2C8 şi CYP3A4, iar metaboliţii săi activi hidroxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib sunt substraturi ale CYP3A4. Prin urmare, este posibil ca medicamentele care constituie inhibitori sau inductori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 să crească, respectiv să diminueze concentraţiile de dabrafenib. Atunci când este posibil, se recomandă utilizarea unor agenţi alternativi concomitent cu administrarea de dabrafenib. Dabrafenib trebuie utilizat cu precauţie atunci când este administrat împreună cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir). Asocierea dabrafenib cu inductori puternici ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) trebuie evitată. Administrarea de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4) 400 mg o dată pe zi în asociere cu dabrafenib

75 mg de două ori pe zi, a determinat o creştere cu 71% a valorilor ASC ale dabrafenib şi o creştere cu

33% a valorilor Cmax ale dabrafenib, în raport cu administrarea de dabrafenib 75 mg de două ori pe zi în monoterapie. Administrarea concomitentă a dus la creşterea valorilor ASC ale hidroxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib (creşteri cu 82% şi respectiv 68%). O scădere cu 16% a ASC a fost observată pentru carboxi-dabrafenib. Administrarea de gemfibrozil (un inhibitor al CYP2C8) 600 mg de două ori pe zi, în asociere cu dabrafenib 75 mg de două ori pe zi, a determinat o creştere cu 47% a valorilor ASC ale dabrafenib, dar nu a modificat valorile Cmax ale dabrafenib în raport cu administrarea de dabrafenib 75 mg de două ori pe zi în monoterapie. Gemfibrozil nu a avut efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la metaboliţii dabrafenibului (≤13%). Administrarea de rifampicină (un inductor al CYP3A4/CYP2C8) 600 mg o dată pe zi, în asociere cu dabrafenib 150 mg de două ori pe zi, a determinat, la administrarea repetată a dozei, o scădere a valorilor Cmax (27%) şi ASC (34%) ale dabrafenib. Nu s-a observat nicio modificare relevantă a ASC pentru hidroxi-dabrafenib. A existat o creştere a ASC cu 73% pentru carboxi-dabrafenib şi o scădere a ASC cu 30% pentru desmetil-dabrafenib. Administrarea concomitentă de doze repetate de dabrafenib 150 mg de două ori pe zi şi medicamentul care determină creşterea pH-ului, rabeprazol 40 mg o dată pe zi, a determinat o creştere cu 3% a ASC şi o scădere cu 12% a Cmax dabrafenib. Aceste modificări ale ASC şi Cmax ale dabrafenib nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu se anticipează ca medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antacide) să reducă biodisponibilitatea dabrafenib. Efectele dabrafenib asupra altor medicamente Dabrafenib este un inductor enzimatic care accelerează sinteza enzimelor cu rol în metabolismul medicamentelor, inclusiv CYP3A4, CYP2Cs şi CYP2B6 şi care poate accelera sinteza proteinelor transportatoare. Acest lucru are ca efect reducerea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste enzime şi poate afecta unele medicamente transportate. Reducerea concentraţiilor plasmatice poate determina pierderea sau diminuarea efectelor clinice ale medicamentelor respective. Există, de asemenea, riscul de formare a unei proporţii mari de metaboliţi activi ai acestor medicamente. Printre enzimele care pot fi induse se numără CYP3A la nivelul ficatului şi intestinului, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi enzimele UGT (enzime responsabile de procesul de glucuronoconjugare). Proteina transportoare Pgp, precum şi alte proteine transportoare, ca de exemplu MRP-2 pot fi, de asemenea, induse. Inducția OATP1B1/1B3 și BCRP nu se bazează pe observații dintr-un studiu clinic privind rosuvastatină. In vitro, dabrafenib a generat creşteri ale CYP2B6 şi CYP3A4 în funcţie de doză. În cadrul unui studiu clinic care a evaluat interacţiunea medicamentelor, valorile Cmax şi ASC ale midazolam administrat oral (un substrat al CYP3A4) au scăzut cu 47%, respectiv 65% la administrarea concomitentă cu o doză repetată de dabrafenib. Administrarea de dabrafenib 150 mg de două ori pe zi în asociere cu warfarina, a determinat o scădere a valorilor ASC ale S- şi R-warfarinei cu 37% şi respectiv 33% comparativ cu administrarea de warfarină în monoterapie. Valorile Cmax ale S- şi R-warfarinei au crescut cu 18% şi respectiv 19%. Pot apărea interacţiuni cu numeroase medicamente eliminate prin metabolizare sau printr-un mecanism de transport activ. În cazul în care efectul terapeutic al acestora are o importanţă majoră pentru pacient şi nu pot fi efectuate ajustări uşoare ale dozei pe baza monitorizării eficacităţii sau a concentraţiilor plasmatice, administrarea acestor medicamente trebuie evitată sau acestea trebuie administrate cu precauţie. Se presupune că riscul leziunilor hepatice după administrarea de paracetamol este mai mare la pacienţii cărora li se administrează concomitent inductori enzimatici. Se estimează că numărul medicamentelor afectate este ridicat, cu toate că amploarea interacţiunii variază de la un medicament la altul. Grupele de medicamente care pot fi afectate includ, dar fără a se limita la: • Analgezice (de exemplu, fentanil, metadonă) • Antibiotice (de exemplu, claritromicină, doxicilină) • Medicamente antineoplazice (de exemplu, cabazitaxel) • Anticoagulante (de exemplu, acenocumarol, warfarină, vezi pct. 4.4) • Antiepileptice (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, primidonă, acid valproic) • Antipsihotice (de exemplu, haloperidol) • Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină, verapamil) • Glicozide cardiace (de exemplu, digoxină, vezi pct. 4.4) • Corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă, metilprednisolon) • Antivirale HIV (de exemplu, amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdină, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) • Contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6) • Hipnotice (de exemplu, diazepam, midazolam, zolpidem) • Imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, sirolimus) • Statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, atorvastatină, simvastatină) Cel mai probabil, inducţia apare după 3 zile de la repetarea dozei de dabrafenib. La întreruperea tratamentului cu dabrafenib, inducţia enzimatică dispare treptat, concentraţiile de enzime sensibile CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19, UDP glucuronoziltransferază (UGT) şi substraturile pentru transportori (de exemplu, Pgp sau MRP-2) pot creşte, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi în privinţa toxicităţii şi poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente. In vitro, dabrafenib este un inhibitor al CYP3A4 pe bază de mecanism. Prin urmare, în primele zile de tratament poate fi observată o inhibare tranzitorie a CYP3A4. Efectele dabrafenib asupra sistemelor transportoare de substanţă In vitro, dabrafenib este un inhibitor al polipeptidei anionice organice transportoare (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 și BCRP. În urma administrării concomitente a unei doze unice de rosuvastatină (substrat al OATP1B1, OATP1B3 și BCRP) în asociere cu o doză repetată de dabrafenib 150 mg de două ori pe zi, la 16 pacienți, Cmax al rosuvastatinei a crescut de 2,6 ori, în timp de ASC a prezentat o modificare minimă (creștere 7%). Este improbabil ca Cmax crescută a rosuvastatinei să prezinte relevanță clinică. Administrarea concomitentă cu trametinib Administrarea concomitentă a dozelor repetate de trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi nu a dus la modificări semnificative din punct de vedere clinic ale Cmax și ASC ale trametinib sau dabrafenib, cu creșteri de 16, respectiv 23% ale Cmax și ASC ale dabrafenib. A fost estimată o creștere minoră a biodisponibilității trametinib, care a corespuns unei scăderi a ASC de 12%, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, un inductor CYP3A4, utilizând o analiză farmacocinetică populațională. Când dabrafenib este administrat concomitent cu trametinib, se vor avea în vedere recomandările din interacțiunile privind medicamentul de la pct. 4.4 și 4.5 din RCP-urile dabrafenib și trametinib. Efectele alimentelor asupra dabrafenib Dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, trebuie să fie administrat pacienţilor cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin 2 ore după masă din cauza efectului alimentelor asupra absorbţiei acestuia (vezi pct. 5.2). Radioterapie Potenţarea toxicităţii radioterapiei a fost raportată la pacienţii cărora li se administrează dabrafenib în monoterapie sau în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.4 și 4.8). Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de 2 săptămâni după întreruperea administrării dabrafenib și timp de

Dabrafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale orale sau a oricăror contraceptive hormonale sistemice; prin urmare, se recomandă utilizarea unei metode alternative eficace de contracepţie (vezi pct. 4.5). Sarcina Nu există date privind utilizarea dabrafenib de către femeile gravide. Studiile pe animale au demonstrat toxicitate reproductivă şi toxicitate în dezvoltarea embriofetală, inclusiv efecte teratogenice (vezi pct. 5.3). Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.6) când acesta este utilizat în asociere cu trametinib. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă dabrafenib se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman, nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată fie decizia întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu dabrafenib. Fertilitatea Nu există date privind fertilitatea la om privind dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Dabrafenib poate afecta fertilitatea la bărbaţi şi femei, luând în considerare faptul că în cadrul studiilor pe animale au fost raportate reacţii adverse la nivelul organelor de reproducere atât la masculi, cât şi la femele (vezi pct. 5.3). Pacienţii bărbaţi, care iau dabrafenib în monoterapie sau în asociere cu trametinib, trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.6) când acesta este utilizat în asociere cu trametinib.