RCP · TACROLIMUS SANDOZ 0,5 mg

Tratamentul cu tacrolimus necesită monitorizare atentă efectuată de personal calificat și echipat corespunzător. Acest medicament trebuie prescris şi tratamentul imunosupresor trebuie modificat numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în managementul pacienţilor transplantaţi.

Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată la formulele farmaceutice cu acţiune imediată sau prelungită nu este sigură. Aceasta poate determina rejetul grefei sau creşterea incidenţei reacţiilor adverse, incluzând imunosupresia accentuată sau diminuată cauzată de modificări semnificative ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o singură formulă farmaceutică de tacrolimus, cu doze zilnice corespunzătoare; modificarea schemei terapeutice sau a formulelor farmaceutice trebuie să aibă loc doar sub supraveghere strictă a unui specialist în transplanturi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la o altă formulă farmaceutică, trebuie realizată supravegherea terapeutică şi ajustarea dozelor pentru a se asigura că expunerea sistemică la tacrolimus este menţinută.

Pentru a permite modificarea precisă a dozei, sunt disponibile concentrații suplimentare de 0,75 mg și 2 mg Tacrolimus Sandoz.

Consideraţii generale Dozele iniţiale recomandate prezentate mai jos acţionează ca ghid. Administrarea dozelor de tacrolimus trebuie să fie realizată iniţial prin evaluarea clinică a rejetului şi toleranţei fiecărui pacient în parte, cu ajutorul monitorizării sanguine (a se vedea mai jos concentraţiile plasmatice ţintă recomandate). Dacă apar semnele clinice ale rejetului, trebuie avută în vedere modificarea schemei de tratament imunosupresor.

Tacrolimus poate fi administrat intravenos sau oral. În general, se începe cu administrarea orală; dacă este necesar, se poate administra conţinutul capsulei suspendat în apă, prin sondă nazogastrică.

De obicei, tacrolimus se administrează în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, în perioada post-operatorie iniţială. Doza de tacrolimus poate varia în funcţie de schema de tratament imunosupresor aleasă.

Mod de administrare Se recomandă ca doza zilnică orală să fie administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Capsulele trebuie luate imediat după ce sunt scoase din blister. Pacienții trebuie avertizați să nu înghită desicantul. Capsulele trebuie înghiţite cu lichid (de preferat apă).

De obicei, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă şi 2-3 ore după masă, pentru a se obţine absorbţia maximă (vezi pct. 5.2).

Durata tratamentului

Pentru a suprima rejetul grefei, trebuie menţinută imunosupresia; prin urmare, nu poate fi precizată o durată limită a tratamentului pe cale orală.

Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant hepatic

Profilaxia rejetului de transplant – adulţi

Tratamentul oral cu tacrolimus poate începe cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea poate începe cu aproximativ 12 ore după terminarea intervenţiei chirurgicale.

Dacă doza nu poate fi administrată oral din cauza stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore.

Profilaxia rejetului de transplant – copii

Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea dozelor pe cale orală, trebuie administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă de 24 de ore.

Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii

De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină doar tacrolimus în monoterapie. Ameliorarea stării post-transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustarea ulterioară a dozei.

Tratamentul rejetului – adulţi şi copii

Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de tacrolimus trebuie reduse.

Pentru conversia la tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză iniţială orală recomandată pentru imunosupresia primară.

Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos „Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.

Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant renal

Profilaxia rejetului de transplant – adulţi

Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie început cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută în decurs de 24 de ore după terminarea intervenţiei chirurgicale.

Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05-0,10 mg/kg/zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore.

Profilaxia rejetului de transplant – copii

Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea dozelor pe cale orală, 3 trebuie administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore.

Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii

De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină tratamentul dual pe bază de tacrolimus. Ameliorarea stării post-transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustarea ulterioară a dozei.

Tratamentul rejetului – adulţi şi copii

Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de tacrolimus trebuie reduse.

Pentru conversia la tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză orală iniţială recomandată pentru imunosupresia primară.

Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos „Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.

Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant cardiac

Profilaxia rejetului de transplant – adulţi Tacrolimus poate fi utilizat cu inducere de anticorpi (permiţând întârzierea începerii tratamentului cu tacrolimus) sau, alternativ, la pacienţii stabili clinic, fără inducere de anticorpi.

După inducerea de anticorpi, tratamentul oral cu tacrolimus trebuie început cu o doză de 0,075 mg/kg şi zi, administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută în decurs de 5 zile după terminarea intervenţiei chirurgicale, imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă doza nu poate fi administrată oral din cauza stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore.

A fost publicată o strategie alternativă, aceea în care tacrolimus a fost administrat pe cale orală în decurs de 12 ore post-transplant. Această abordare terapeutică a fost rezervată pacienţilor cu disfuncţie de organ (de exemplu disfuncţie renală). În acest caz, o doză orală iniţială de tacrolimus de 2-4 mg pe zi a fost utilizată în asociere cu micofenolat de mofetil și corticosteroizi sau în asociere cu sirolimus şi corticosteroizi.

Profilaxia rejetului de transplant – copii

În transplantul cardiac la copii, tacrolimus a fost utilizat cu sau fără inducere de anticorpi.

La pacienţii fără inducere de anticorpi, dacă tratamentul cu tacrolimus este iniţiat intravenos, doza iniţială recomandată este de 0,03-0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore pentru a se obţine o concentraţie plasmatică totală de tacrolimus de 15-25 ng/ml. Pacienţii trebuie trecuţi la tratamentul oral imediat ce starea clinică permite aceasta. Prima doză de tratament oral trebuie să fie de 0,30 mg/kg şi zi începând în decurs de 8-12 ore de la întreruperea tratamentului intravenos. 4 După inducerea de anticorpi, dacă tratamentul cu tacrolimus este iniţiat oral, doza inițială recomandată este de 0,10-0,30 mg/kg şi zi, administrată divizat în două doze (de exemplu dimineaţa şi seara).

Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii

De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. Ameliorarea stării post- transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustarea ulterioară a dozei.

Tratamentul rejetului – adulţi şi copii

Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali.

La pacienţii adulţi convertiţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,15 mg/kg şi zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).

La copiii convertiţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos „Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.

Recomandări cu privire la administrarea dozelor – tratamentul rejetului, alte allogrefe

Dozele recomandate pentru transplantul de plămân, pancreas şi intestin se bazează pe datele limitate obţinute din studiile clinice prospective. La pacienţii cu transplant de plămân, tacrolimus a fost utilizat în doză orală iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant de pancreas în doză iniţială orală de 0,2 mg/kg şi zi şi în transplantul intestinal în doză orală iniţială de 0,3 mg/kg şi zi.

Ajustarea dozelor la grupele speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozei pentru a menţine concentraţiile plasmatice în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală Deoarece farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, datorită potenţialului nefrotoxic al tacrolimusului se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând concentraţiile creatininei serice, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea diurezei).

Copii şi adolescenţi

În general, pentru a obţine concentraţii plasmatice similare, copiii şi adolescenţii necesită doze de 1½ - 2 ori mai mari decât dozele recomandate la adult.

Vârstnici

Nu sunt disponibile date care să arate că este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. 5 Conversia de la tratamentul cu ciclosporină Este necesară precauţie atunci când se face conversia de la ciclosporină la tacrolimus (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Tratamentul cu tacrolimus trebuie început după evaluarea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină şi a stării clinice a pacientului. Administrarea tacrolimusului trebuie întârziată dacă concentraţiile plasmatice de ciclosporină sunt crescute. În practică, tratamentul cu tacrolimus trebuie început în decurs de 12-24 de ore după întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină trebuie continuată după conversie, deoarece clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Recomandări pentru concentraţia plasmatică ţintă

Administrarea dozelor trebuie realizată iniţial pe baza evaluării rejetului şi a toleranţei fiecărui pacient.

Ca ajutor pentru optimizarea dozei, sunt disponibile mai multe evaluări imunologice pentru a determina concentraţiile plasmatice totale de tacrolimus, inclusiv evaluarea imunologică semi-automată a microparticulelor enzimatice (MEIA). Compararea concentraţiilor publicate în literatura de specialitate şi valorile individuale obţinute în practica clinică trebuie realizată cu atenţie şi cunoaştere a metodei de evaluare. În practica clinică curentă, concentraţiile plasmatice totale sunt evaluate prin metode imunologice.

Concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate în timpul perioadei post-transplant. Atunci când tacrolimus este administrat oral, concentraţiile sale plasmatice trebuie să scadă în aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte de următoarea doză. Frecvenţa monitorizării concentraţiilor de tacrolimus se bazează pe nevoile clinice. Deoarece tacrolimus este un medicament cu clearance redus, ajustarea dozelor se desfăşoară pe parcursul mai multor zile înainte ca modificările sanguine să fie vizibile. Concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului trebuie monitorizate de aproximativ două ori pe săptămână în timpul perioadei precoce post-transplant şi apoi periodic în timpul tratamentului de întreţinere. Concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului trebuie, de asemenea, monitorizate după ajustarea dozelor, modificarea schemei de tratament imunosupresor sau după administrarea concomitentă a substanţelor care pot influența concentraţiile plasmatice de tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Analizele din studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes dacă concentraţiile plasmatice de tacrolimus sunt menţinute sub 20 ng/ml. Este important să se ţină cont de starea clinică a pacientului atunci când se interpretează concentraţiile plasmatice totale.

În practica clinică, concentraţiile plasmatice totale au fost între 5-20 ng/ml la pacienţii cu transplant hepatic şi 10-20 ng/ml la transplant renal şi transplant cardiac, în timpul perioadei precoce post- transplant. Consecutiv, în timpul tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice au fost între 5- 15 ng/ml în transplantul hepatic, renal şi cardiac.

Interacţiuni metabolice Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin intermediul CYP3A4. De asemenea, există dovezi pentru metabolizarea gastro-intestinală prin intermediul CYP3A4 în peretele intestinal. Administrarea concomitentă a medicamentelor din plante sau a remediilor din plante care se ştie că inhibă sau induc CYP3A4 pot afecta metabolizarea tacrolimusului şi, prin urmare, pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice de tacrolimus. Prin urmare, se recomandă să se monitorizeze atent concentraţiile plasmatice de tacrolimus, precum și prelungirea intervalului QT (prin ECG), funcția renală sau alte efecte adverse, ori de câte ori substanţele care pot influenţa metabolismul CYP3A4 sunt utilizate concomitent şi să se întrerupă sau să se ajusteze doza de tacrolimus pentru a menţine similar expunerea la tacrolimus (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Inhibitori ai metabolizării Următoarele substanţe cresc concentraţiile plasmatice ale tacrolimus: S-au observat interacţiuni puternice cu medicamente antifungice precum ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol și isavuconazol, antibiotice macrolide – eritromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori de protează HVC (de exemplu telaprevir, boceprevir) și asocierea dintre ombitasvir și paritaprevir cu ritonavir, folosită împreună sau fără dasabuvir) sau letermovir antiviral CMV, potențatorul farmacocinetic cobicistat și inhibitorii de tirozin-kinaza nilotinib și imatinib. Utilizarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni mai slabe s-au observat cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă și remedii (chinezești) din plante care conțin extracte de Schisandra sphenanthera. In vitro, următoarele substanţe sunt inhibitori potenţi ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptină, cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefentoină, miconazol, midazolam, nilvadipină, noretisteronă, chinidină, tamoxifen, toleandomicină. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte concentraţia plasmatică de tacrolimus şi, prin urmare, trebuie evitat. Lansoprazol și ciclosporina pot fi potențiali inhibitori ai metabolizării enzimei CYP3A4 indus de tacrolimus, crescând astfel concentrațiile plasmatice de tacrolimus. Alte interacțiuni care ar putea duce la creșterea concentrațiilor sanguine de tacrolimus Tacrolimus este legat în proporție mare de proteinele plasmatice. Trebuie luate în considerare posibile interacțiuni cu medicamente care sunt cunoscute ca având afinitate mare pentru proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulante orale, sau antidiabetice orale). Alte interacțiuni potențiale care pot crește expunerea sistemică la tacrolimus includ agenții prokinetici metoclopramidă, cimetidină și hidroxid de magneziu și aluminiu. Canabidiol (inhibitor al gp-P) Au existat raportări ale creșterii concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului în timpul utilizării concomitente a tacrolimusului cu canabidiol. Acest lucru poate fi determinat de inhibarea glicoproteinei P la nivel intestinal, ducând la biodisponibilitatea crescută a tacrolimusului. Tacrolimusul și canabidiolul trebuie administrate concomitent cu precauție, monitorizând cu atenție reacțiile adverse. Se vor monitoriza concentrațiile sanguine minime ale tacrolimusului și se va ajusta doza de tacrolimus, dacă este necesar (vezi pct. 4.2 și 4.4). Inductori ai metabolizării Clinic s-a demonstrat că următoarele substanţe scad concentraţiile plasmatice ale tacrolimus. S-au observat interacţiuni puternice cu rifampicină, fenitoină sau sunătoare (Hypericum perforatum) care pot necesita creşterea dozelor de tacrolimus la majoritatea pacienţilor. S-au observat interacţiuni clinice semnificative cu fenobarbitalul. Dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile plasmatice de tacrolimus. Dozele crescute de prednisolon sau metilprednisolon, administrate pentru tratamentul rejetului acut, pot să crescă sau scadă concentraţiile plasmatice de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida scad concentraţiile plasmatice de tacrolimus. Administrarea concomitentă de tacrolimus cu metamizol, care este un inductor al enzimelor metabolizatoare, inclusiv CYP2B6 și CYP3A4, poate determina o reducere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus cu o scădere potențială a eficacității clinice. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când metamizolul și tacrolimus sunt administrate concomitent; răspunsul clinic și/sau nivelurile medicamentului trebuie monitorizate după caz. Inductori slabi ai CYP3A4- Flucloxacilină Administrarea concomitentă poate scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet (vezi pct. 4.4). Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente Tacrolimus este cunoscut ca inhibitor CYP3A4; de aceea, utilizarea concomitentă de tacrolimus şi medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 poate influența metabolizarea acestor medicamente. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este prelungit atunci când se administrează concomitent tacrolimus. În plus, pot apărea efecte nefrotoxice sinergice/aditive. Din aceste motive, administrarea combinată de ciclosporină şi tacrolimus nu se recomandă şi trebuie acordată prudenţă atunci când se administrează tacrolimus la pacienţii care au primit anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Tacrolimus creşte concentraţia plasmatică de fenitoină. Deoarece tacrolimus poate scădea clearance-ul contraceptivelor orale ducând la creşterea expunerii hormonale, trebuie acordată prudenţă sporită atunci când se decid măsurile contraceptive. Sunt disponibile date limitate referitoare la interacţiunile dintre tacrolimus şi statine. Datele disponibile sugerează că farmacocinetica statinelor nu este influențată de administrarea concomitentă de tacrolimus. Datele de la animale sugerează că tacrolimus poate scădea clearance-ul şi poate creşte timpul de înjumătăţire plasmatică al fenobarbitalului şi fenazonei. Acid micofenolic Se recomandă prudență atunci când se trece la terapia asociată cu ciclosporina, care interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate duce la modificări ale expunerii la acidul micofenolic. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce nivelul plasmatic și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a medicamentelor cu acid micofenolic poate fi adecvată atunci când se face trecerea de la ciclosporină la tacrolimus sau invers. Alte interacţiuni care determină efecte clinice dăunătoare Administrarea concomitentă a tacrolimus cu alte medicamente cunoscute a avea efecte nefrotoxice sau neurotoxice poate creşte aceste efecte (de exemplu aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicină, sulfametoxazol + trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir). După administrarea de amfotericină B și ibuprofen în asociere cu tacrolimus s-a observat nefrotoxicitate accentuată. Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate creşte hiperpotasemia preexistentă, trebuie evitate ingestia mare de potasiu sau diuretice care economisesc potasiu (de exemplu amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se impune prudenţă atunci când tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii potasemiei. Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare şi vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Sarcina Datele disponibile de la om arată că tacrolimus traversează placenta. Datele limitate rezultate de la receptorii de transplant de organ nu au evidenţiat un risc crescut pentru reacţii adverse asupra evoluţiei şi realizării naşterii în timpul tratamentului cu tacrolimus comparativ cu alte medicamente imunosupresoare. Cu toate acestea, cazurile de avort spontan, au fost raportate. Până în prezent nu există alte date relevante din punct de vedere epidemiologic. Datorită nevoii de tratament, tratamentul cu tacrolimus poate fi avut în vedere la femeile gravide atunci când nu există alternativă mai sigură şi când beneficiile justifică riscul potenţial asupra fătului. În caz de expunere in utero se recomandă monitorizarea nou-născutului pentru reacţiile adverse potenţiale la tacrolimus (în special efectele asupra rinichilor). Există risc la nou-născut pentru naşterea prematură (<37 săptămâni) precum şi pentru hiperpotasemie care se normalizează spontan. La şobolani şi şoareci tacrolimus a determinat toxicitate embriofetală la doze care au demonstrat toxicitatea maternă (vezi pct.5.3). Alăptarea Datele la om demonstrează că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi excluse efectele dăunătoare asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze în timp ce utilizează tacrolimus. Fertilitatea La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).